主要的角膜鳞状细胞癌在狗:临床和组织病理学评价

文摘

一个8岁的雄性狮子具有12个月历史的进步nonpainful质量左边角膜被评估。眼部检查显示严重双侧角膜结膜炎新铸的卢比,色素角膜炎,外生型的不规则的粉红色的质量占据总数的大约75%的左眼角膜表面。鳞状细胞癌(SCC)被怀疑在细胞学、和临床调查显示,没有证据的转移。执行一个transpalpebral摘出术因此,鳞状细胞癌的诊断在组织病理学证实。免疫组织化学研究表明,肿瘤细胞是pan-cytokeratin积极和波形蛋白阴性。此外,核排斥性的ki - 67抗原检测。肿瘤细胞p53也是消极的。免疫反应性,发现cox - 2在不到10%的肿瘤细胞。没有制定辅助疗法,没有局部复发或远处转移的证据被发现在24个月的随访期间。

1。介绍

肿瘤的角膜发生非同寻常的狗虽然各中小学肿瘤中描述兽医文献[1,2]。角膜鳞状细胞癌(SCC)被认为是罕见的狗,往往代表一个二级扩展初级缘的或结膜肿瘤(1,3,4]。犬主鳞状细胞癌的病例数描述了角膜特别是近年来(5- - - - - -10),和一些作者报告增加肿瘤的发生在这一时期11]。只有三个犬齿状癌已被使用免疫组织化学特征,和p53蛋白通常被调查了不同的结果7,9]。环氧合酶(COX)过度已被确定在各种肿瘤组织在人类12- - - - - -18和家畜19- - - - - -26]。cox - 2被发现强烈表示在所有情况下的犬SCC的皮肤27]。

因为眼部鳞状细胞癌的发病机理尚不清楚,一些作者评估考克斯的表达,尤其是COX - 2,马和角膜肿瘤组织的建议可能作用的酶在肿瘤形成和/或发展这种类型的角膜肿瘤(23,24]。

本研究的目的是描述主要角膜鳞状细胞癌的临床和组织病理学表现在一个8岁的雄性哈巴狗狗,报告其组织病理学发现,并描述肿瘤使用antivimentin和antipan细胞角蛋白抗体和评估cyclooxygenase-2的表达,p53蛋白在肿瘤角膜和ki - 67抗原免疫组织化学(包含IHC)技术的使用。

2。案例展示

一个8岁,8公斤,完整的男性哈巴狗检查了12个月的历史进步nonpainful病变的角膜。过去的医疗记录狗的排除任何重大疾病,疫苗接种是定期执行,狗犬恶丝虫预防。血清学的婴儿利什曼虫进行每年的负面结果。体格检查并没有发现其他异常发现。

严重眼部检查显示双边鼻折倒睫,两眼放电,一个外生型的reddish-pink左眼角膜,引起的质量和完整的角膜,右眼的色素沉着。Schirmer我撕裂试验数据获得使用商用测试条(蒂娜带Schirmer-Plus;GECIS sarl、法国)3和4毫米/分钟操作系统和OD,分别。睑,角膜和强光反射出现在两只眼睛(OU),而威胁反应是消极的双眼。因为完全不透明的角膜的眼睛,是不可能直接和间接评价瞳孔光反射。眼压是评估通过扁平张力测定法(Tonopen-XL;导师,美国马)后局部政府0.4%的奥布卡因chlorhydrate (Benoxinato chlorhydrate int;阿尔法int工业Terapeutica Splendore开发。,Italy) and was found to be 18 mmHg in the right eye. The highly deformed profile of the left cornea did not allow us to obtain reliable intraocular pressure values from the left eye. Slit-lamp biomicroscopy (Kowa SL-14, Kowa company, Japan) showed conjunctival hyperemia and mild chemosis OU, a complete pigmentation of the right cornea with neovascularization and an exophytic, irregular reddish-pink mass occupying approximately 75% of the total corneal surface of the left eye (Figure1)。适度的增长也是公司,脆性,流血很容易操纵。周边角膜病变无关的,色素和血管,异色边缘和巩膜未受影响。虹膜前房,玻璃,眼底没有检查或者因为完成两眼角膜透明度。

初步诊断为疑似左眼角膜肿瘤,双边角膜结膜炎新铸的卢比,色素角膜炎制定。

质量的鉴别诊断包括主要角膜肿瘤和非肿瘤引起的角膜病变如肉芽组织和慢性增生性角膜炎。

诊断包括CBC,血涂片评估,血清生化,凝血,验尿,细针穿刺(FNAB)的质量。CBC,血清生化,凝概要文件,验尿结果不起眼的。

细胞学标本是沾May-Grunwald染色,显示一个温和的血液污染和圆形,损坏和使成角细胞。与的hyperbasophilic角质化细胞细胞质显示anisokaryosis和细胞核周围的空泡形成。非简并中性粒细胞也呈现(图2)。细胞学模式兼容是一个上皮肿瘤,强烈怀疑鳞状细胞癌。

狗就上演了评估转移的存在距离。的眼部超声波左眼,排除任何轨道和人工参与,执行是负面的。胸部x光片在三个标准进行了预测和腹部超声,没有揭示疾病的证据。

考虑到病变的临床方面,结果FNAB和并发严重的角膜结膜炎新铸的卢比,一个transpalpebral摘出术的左眼。手术后,狗麻醉后恢复得很好,没有制定辅助疗法。后续每六个月没有透露任何轨道复发或转移性疾病的迹象。狗听起来似乎在最后进行临床分期手术后24个月。

无核的眼睛固定在10%福尔马林溶液之前经常和石蜡嵌入式处理。部分被苏木精和伊红染色(他)。显微镜下,角膜上皮局部鳞状上皮的未密封的扩散影响角膜细胞浸润底层的结缔组织(图3(一个))。肿瘤细胞被安排在巢(图3(一个)箭头)和多焦点的形成上皮内keratinisation的焦点。肿瘤细胞圆的多边形,多形性细胞质丰富,形状不规则的不成熟的核以优质anisokaryosis和多个核仁(图3 (b)箭头)。有丝分裂数据频繁(45每10 HPFs分区),并且经常奇怪的(图3 (b)箭头)。瘤显示炎症细胞浸润淋巴细胞和中性粒细胞组成,基质渗透是特点是新成立的血管(图的存在3(一个)箭头)。

执行包含IHC分析,部分在Bio-Clear deparaffinized (Bio-Optica、米兰、意大利)和水分与年级乙醇浓度直到蒸馏水。抗原检索是由校准水浴能够保持抗原决定基的检索解决方案在10毫米柠檬酸钠缓冲(pH值6.0)30分钟的97°C。的部分被允许在室温下冷却20分钟(RT)。阻断内源性过氧化物酶活动,幻灯片在蒸馏水处理3.0%过氧化氢与磷酸盐10分钟,洗(PBS;Dako、丹麦)两到三次。后阻塞与普通马血清非特异性抗原(UltraVision;LabVision、钙、美国),以下是用作主要商业抗体:anti-COX-2(山羊多克隆;美国CA Santacruz生物技术)1:100稀释,anti - ki - 67(克隆MIB-1;美国CA Neomarkers) 1: 100稀释,anti-Pan-Cytokeratin(兔多克隆;CKp Novocastra实验室、纽卡斯尔、英国),antivimentin(克隆V9; Dako, Denmark) at 1 : 100 dilution, and anti-p53 (mouse monoclonal clone DO7; Dako, Denmark) at dilution 1 : 25. The incubation of the primary antibodies was performed at room temperature for 60 minutes. The IHC analyses were performed using the streptavidin-biotin alkaline phosphatase complex (UltraVision; LabVision, CA, USA), and the peroxidase reaction was developed for 10 min with 3,3′-diaminobenzidine (DAB; Vector Laboratories Inc., CA, USA) and stopped with deionised water. The sections were counterstained with Mayer’s hematoxylin. Negative controls were performed by substituting the primary antibody with a nonimmune serum at the same concentration. COX-2 immunoexpression was quantified according to previously established guidelines [22]。ki - 67的标记指数量化(如前所述)(28]。双免疫组织化学进行了调查pan-cytokeratin和波形蛋白同时表达使用Multivision系统(美国马热科学),制造商的指示。

双免疫染色pan-cytokeratin和波形蛋白显示pan-cytokeratin积极/波形蛋白阴性的肿瘤细胞(图模式4),允许他们从基质细胞分化,波形蛋白表达。细胞增殖,评估ki - 67标签索引,8阳性细胞核在400 x(图/ 1000细胞5(一个))。不到10%的肿瘤细胞cox - 2免疫染色阳性(图5 (b)),因此肿瘤被认为是non-COX-2 overexpressing。没有观察到对p53免疫反应性。

3所示。讨论

主要角膜鳞状细胞癌(SCC)被认为是罕见的在狗1,2),事实上,直到2008年,只有四个这种类型的肿瘤病例描述(5,6]。然而,在过去的两年里,一些病例报告()[7- - - - - -10)和一个案例系列()[11的犬主角膜鳞状细胞癌已经出版,并发生这种类型的肿瘤似乎增加(11]。大部分的狗出现角膜鳞状细胞癌有慢性角膜炎的历史(11),如角膜结膜炎新铸的卢比(6),色素角膜炎(6,9)或角膜炎二级眼睑异常(7),或创伤5]。只有少数的狗没有任何并发眼表面疾病诊断的时候(8,11]。考虑到慢性角膜炎的临床证据在大多数情况下,一个连续的眼部表面炎症似乎扮演着重要的角色在狗主要角膜鳞状细胞癌的发展。同样,这项研究的对象提出了一个严重的双边角膜结膜炎新铸的卢比和色素角膜炎的2年历史粘液眼放电和角膜混浊没有记录的局部治疗。

对品种倾向,短头颅的狗,特别是哈巴狗,历史的慢性角膜炎似乎倾向于发展中这种类型的肿瘤。的36个狗展示主要角膜鳞状细胞癌中描述兽医文献[5- - - - - -11),13是哈巴狗,狗目前的病例报告。macroblepharon哈巴狗表现出一定程度的眼球突出,和兔眼,这种组合的解剖特性引起闪烁的不足,导致接触角膜病综合症。此外,许多哈巴狗显示鼻折倒睫和轻微的下眼睑内侧睑内翻。严重的角膜刺激二次曝光,眼睑缺损,面部褶皱的存在可以解释这个品种的高患病率原发性鳞状细胞癌病例。

一些作者报道可能角膜鳞状细胞癌的发生之间的关系和局部免疫抑制剂的使用(11),但重要的是要注意,所有的狗接受这种类型的药物还显示慢性角膜炎。因此,很难确定哪些是最可能的诱发因素(慢性角膜炎症与免疫抑制剂药物)在肿瘤疾病的发展。

主要角膜鳞状细胞癌可能是紫外线辐射的相关结果据Montiani-Ferreira et al。7]。事实上IHC他们的研究发现一个强大的p53表达,结果被认为是暗示的p53基因突变可能是紫外线辐射暴露的结果(29日]。P53核磷蛋白,通常存在于各种组织。的野生型蛋白的特点是短半衰期(20 - 30分钟)(30.和通常与包含IHC检测不到31日]。如果发生体细胞突变,p53半衰期增加(2小时)和蛋白质变得与包含IHC检测方法(30.]。P53基因突变是许多肿瘤的一个常见特性在人类和兽医,和P53的变化也被观察到眼SCC的家畜32- - - - - -35),和人类36]。

我们的结果显示缺乏p53免疫反应性的情况下,依照Takiyama et al。9)描述两例犬主要角膜鳞状细胞癌中核p53免疫反应性没有检测到。采用抗体,所使用的相同Takiyama et al .,是单克隆(MAb)鼠标反人类的p53蛋白克隆7。相反,Montiani-Ferreira et al。7)观察到一个强大的p53表达在肿瘤组织中使用一个兔多克隆(帕布)反人类的p53蛋白。之间的差异的结果Montiani-Ferreira et al。7],Takiyama et al。9),我们可能与不同的抗体和染色协议的使用。另一个原因解释的消极p53染色是p53基因的缺失导致p53蛋白在肿瘤细胞的缺失。另一方面,p53的消极情绪也可以与没有这种蛋白质的突变,因此,在我们的案例中,p53基因突变是由于紫外线曝光过度可能不是一个诱发因素主要角膜鳞状细胞癌的发生。需要注意的是,意大利有紫外线指数范围1 - 3在1月和7月7 - 9日,略高于日本(9),但低于巴西的,月平均紫外线指数从2月的3.5到13.4(7月7]。在意大利,因为在日本,可能紫外线照射较低风险和低紫外线角膜鳞状细胞癌发展的影响。这一假设也可以解释低ki - 67标签索引。缺乏p53突变的可能,事实上,没有改变了细胞循环监管。众所周知,ki - 67是一种非组蛋白的核内蛋白表达在细胞周期的所有阶段除了G0和G1,,,因此,广泛用于评估细胞增殖(37]。

COX - 2诱导形成的考克斯,从花生四烯酸催化前列腺素的生产。这些前列腺素,铂族元素₂是主要负责一些肿瘤发生的影响,如增加细胞增殖,抑制细胞凋亡,neoangiogenesis。本例中显示弱和焦免疫反应性cox - 2在不到10%的肿瘤细胞和被视为non-COX-2-overexpressing肿瘤(22,38- - - - - -40]。先前的研究角膜鳞状细胞癌中cox - 2表达的描述在马23,24]。自从方法,以及评分方法,采用不同,目前还不清楚是否cox - 2在开发和发展过程中发挥作用的这种类型的角膜肿瘤。最近的一项研究由史密斯et al。25]表明cox - 2表达在肿瘤细胞的比例低,在马眼鳞状细胞癌的低强度。

我们的结果不会让自己作为一个理由考虑抑制cox - 2药理作为辅助工具治疗角膜鳞状细胞癌在狗,正如前面提出的史密斯et al。25]在马眼鳞状细胞癌。

狗的眼睛的正常功能受到角膜鳞状细胞癌,仅表面角膜切除术(4,6,9(冷冻手术[]或相关的辅助治疗5)或局部丝裂霉素C (8)被描述,效果很好。

在我们的狗,我们进行了transpalpebral摘出术没有辅助疗法,我们没有考虑任何治疗保护受影响的眼睛因为角膜上的肿瘤的广泛扩展,特别是由于并发存在严重的角膜结膜炎新铸的卢比,这可能与术后并发症角膜愈合延迟。

总之,必须考虑手术治疗在狗眼鳞状细胞癌的最佳治疗方法。进一步的研究将有助于更好地理解cox - 2表达的作用及其在角膜鳞状细胞癌治疗意义的狗,特别是在狗的保守手术治疗,表面角膜切除术,是选择。

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