50岁及以上男性典型睾丸精原细胞瘤1例报告及文献复习

摘要

睾丸癌是在年轻男性中发现的最常见的实体肿瘤。生殖细胞肿瘤(gct)，尤其是精原细胞瘤，是该年龄段最常见的睾丸肿瘤类型。大多数出版物报道了40岁以上患者gct的发病率下降。由于精原细胞瘤的生物活性在不同年龄的患者中表现相似，建议对老年人进行多模式治疗，如有需要，可采用放射或细胞毒性治疗的根治性腹股沟睾丸切除术。减少化疗剂量对于确保更好的相关不良事件的耐受性至关重要。我们在此报告2例年龄超过50岁的男性转移性睾丸精原细胞瘤。我们的目的是强调在老年成人人群中遇到的一个罕见的临床实体。

1.介绍

睾丸gct占年轻男性睾丸癌的大多数，发病率在生命的第二和第三十年达到高峰[1，2］.在美国报道的所有睾丸癌中，95%以上主要为gct，其中一半为精原细胞瘤[2，3.］.从全球来看，精原细胞瘤发病率最高的是欧洲和北美国家，最低的是亚洲和非洲国家[4］.发病率最高的是挪威和丹麦(5.5/100,000人年)，最低的是印度和乌干达(<0.5/100,000人年)[4］.世界卫生组织(WHO) 2016年更新的睾丸gct分类现在根据组织病理学将它们分为精原细胞瘤、非精原细胞瘤和精母细胞瘤[5］.

尽管睾丸gct在年轻人中发病率高，但在老年人中很少遇到。只有不到4%的睾丸gct患者年龄在65岁以上[6］.最近的流行病学研究强调，在所有年龄组以及诊断年龄较大的年龄组中，精原细胞瘤的发病率都在增加[7］.精原细胞瘤的平均诊断年龄从34岁转移到39岁，而非精原细胞瘤的平均诊断年龄为26岁到31岁[7］.在大多数临床病理研究中，精原细胞瘤、非精原细胞瘤和精母细胞瘤分别占睾丸癌的50-55%、45-50%和1% [7，8］.不同年龄组的生物表型和恶性潜能保持相同，这表明应该采取类似的治疗方案[9］.

肉眼可见，精原细胞瘤边界清楚，呈褐色至淡黄色病变，有坏死或出血灶。细胞呈巢状或片状排列，纤维血管隔层中有淋巴细胞，有时也有合胞滋养细胞。

细胞胞浆透明或嗜酸性，核大，核仁突出，对SALL4, OCT3/4, C-KIT, D2-40和SOX17具有免疫反应[9］.精原细胞瘤的患者可能有升高 -hCG和LDH但没有AFP [8，10］.只有大约30%的患者血压升高 -人类绒毛膜促性腺。LDH是反映肿瘤负荷的阳性非特异性标志物[10］.

睾丸精原细胞瘤的常见转移部位包括肺和肝脏。极少情况下，它也会转移到骨骼和大脑[11］.即使在晚期，睾丸精原细胞瘤仍然有很高的治愈率。最常见的发病阶段是I期精原细胞瘤，治愈率超过95% [12］.考虑所有分期，5年生存率为86%，10年生存率为71% [9］.转移的重要预测因素包括原发肿瘤侵犯淋巴血管，而复发的预测因素包括肿瘤大小(>4 cm)和睾丸网的侵犯。当两个复发预测因子都不存在时，复发的风险只有6% [12，13］.

2.案例1

一位56岁的男性患者因右睾丸逐渐增大和肿胀，持续3周的睾丸疼痛来我院就诊。体格检查发现右侧睾丸增大和僵硬并有压痛。

睾丸超声显示一低回声、不均匀、边界清楚的病变，尺寸大于5.7 × 3.1 × 4.1 cm，有结节和血管(图)1）.

转移性检查包括胸腹盆腔CT扫描，发现腹膜后、主动脉旁和主动脉下腔室多发肿大淋巴结。最大淋巴结位于左主动脉旁间隙，大小为3 × 5 cm。入院时检测肿瘤标志物，AFP阴性(2.31 ng/ml)， BHCG轻度升高(9.91 mIU/ml)， LDH升高(801 U/L)。患者行右根治性腹股沟睾丸切除术。大体组织学检查显示睾丸实质为一黄褐色、边界清楚的软组织肿块，大小为5 × 2 × 2 cm，有黄色坏死区域。诊断结论为pT2期经典精原细胞瘤，伴淋巴血管侵犯和精索边缘阴性。未见睾丸网、白膜、阴道膜或附睾侵犯。免疫染色显示肿瘤细胞表达PLAP和SALL4抗体阳性，抗细胞角蛋白抗体阴性。

患者诊断为IIB期经典精原细胞瘤，开始进行细胞毒性化疗，包括1周期BEP方案(博莱霉素、依托泊苷、顺铂)和3周期EP(依托泊苷、顺铂)，由于肺毒性，不使用博莱霉素。由于患者吸烟导致肺部并发症的风险很高，因此进行了肺活量测定，显示DLCO(肺中一氧化碳的扩散能力)下降了25%，促使博莱霉素中断[14］.他接受了5天的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，以防止发热性中性粒细胞减少。LDH在第一个循环结束时归一化。第四个周期后复查胸腹骨盆CT，部分反应良好，2个1.8和1.9 cm的淋巴结持续存在，中心坏死。4个周期的化疗均顺利，无肾、耳、神经毒性。他没有任何发热性中性粒细胞减少症发作。DLCO再次升高15%，未达到化疗前值。由于剩余的淋巴结小于3cm，第一年每两年进行一次密切的CT扫描，然后五年每年一次。到目前为止，患者在诊断24个月后进行了随访，情况良好，没有复发的迹象。

3.案例2

一名65岁男性患者，先前健康，因4周前开始右睾丸肿胀后出现睾丸疼痛而来急诊。

体格检查时，病人右侧睾丸明显大而硬，触诊时有中度压痛。

睾丸超声显示右侧阴囊内一个很大的不均匀的血管化肿块，显示囊性成分，回声良好(图)3.）.病人入院接受进一步诊断和治疗。病房肿瘤标志物显示AFP和BHCG水平正常，分别为1.65 ng/ml和3.63 mIU/ml, LDH水平升高891 U/L。

胸部腹部骨盆CT扫描是转移性检查和显示一些局限性胸膜下坚实的肺结节测量1.4厘米的顶端部分右上叶,2.5×2.8厘米的前下叶基底节和3.3×1.6厘米左下叶的后段。门腔区也可见体积大的坏死性腹膜后腺病，可达3.5 × 3 × 3cm，与淋巴结转移一致。确诊后，患者行右侧根治性睾丸切除术。最终病理结果为经典纯精原细胞瘤，最大尺寸为13cm，广泛坏死和囊变。肿瘤局部侵及白膜，并到达阴道膜着色脏层的表面。也注意到精索的侵犯。瘤变切除精索边缘游离。最终诊断为经典纯精原细胞瘤pT3 N2 M1a期。

根据国际生殖细胞癌协作组(IGCCCG)风险分类，患者预后良好，开始3个周期的BEP方案治疗。他的化疗过程是平静和顺利的，没有报告并发症。类似的胸部腹部骨盆CT扫描的随访方案计划在第一年每两年进行一次，然后在五年每年进行一次。到目前为止，患者在诊断14个月后表现良好，目前正在按照指定的方案进行随访。

4.讨论

睾丸gct是在年轻成年男性中检测到的第一大癌症，占20至40岁患者诊断出的浸润性癌症的21%。gct很少发生在青春期前的男性和老年男性中[15］.文献报告中回顾的大多数文章显示，40岁以上睾丸gct发生率下降[15，16］.

组织学研究表明，精原细胞瘤多见于50岁以上的患者，而非精原细胞瘤多见于年轻患者[16］.

老年精原细胞瘤的临床特征在文献中有相互矛盾的发现。老年人和年轻人最常见的症状是可触摸的无痛阴囊肿块，可与不适相关[8］.同样地，我们的病人也因右侧睾丸肿块来到我们的诊所。根据Berney等人的研究，50岁及以上患者的精原细胞瘤往往出现在晚期并表现出攻击行为。我们回顾了50例gct病例，结果显示，老年gct肉眼大小明显较大，侵犯睾丸网和血管的频率较高，管内生殖细胞瘤变的频率较低[16］.

最早关于精原细胞瘤的出版物之一将其定义为恶性gct，起源于睾丸的生发上皮，起源于精原细胞的前体细胞[17］.然而很少;约5%的原发精原细胞瘤也可发生于肾上腺外部位，如大脑松果体、前纵隔和腹膜后[18］.老年人原发性gct最常见于纵隔，其次是腹膜后和中枢神经系统，而年轻男性原发性gct最常见于头盖骨[18］.

日本泌尿外科协会癌症注册委员会(2016)最近进行的一项大规模研究表明，50岁以上患者中仅有11%(1119例中123例)患有原发性肾癌，该年龄段的肾癌中有74.8%(91例)患有精原细胞瘤。根据国际癌症控制联盟(UICC)的分类，79.5%的精原细胞瘤为I期，6.6%为II期，13.9%为III期。此外，根据国际生殖细胞癌症合作小组(IGCCC)的报告，84%的转移性gct预后良好，而16%和0%的转移性gct预后中等和不良。按月计算，24、48和60个月的生存率分别为72、20和0例[19］.

Wheater等研究了60名年龄在60岁及以上的患者。44例患者为纯精原细胞瘤(73%)，其余16例为非精原细胞瘤和混合性肿瘤。44例精原细胞瘤中，I期精原细胞瘤33例，II期精原细胞瘤2例，III期精原细胞瘤其余。I期精原细胞瘤患者的中位生存期为194个月，转移性疾病患者为70个月[20.］.

在Foell等人撰写的病例报告中，一名86岁的经典精原细胞瘤患者与4名年龄在50岁以下的患者进行了比较，这是文献中年龄最大的患者。作者指出精原细胞瘤的组织学特征、生物活性和表型相似，建议采用类似的治疗算法[9］.睾丸精原细胞瘤的主要治疗是根治性的腹股沟睾丸切除术，因为它允许准确的分期和组织学诊断肿瘤。无论如何都要避免阴囊侵犯，因为这会增加阴囊播种和破坏区域淋巴引流的风险[2］.

辅助治疗取决于分期，但通常涉及多模式方法。对于I期精原细胞瘤，建议积极监测或使用卡铂。IIA期和IIB期精原细胞瘤采用狗腿放疗;腹主动脉旁淋巴结与同侧髂淋巴结的照射。化疗包括4个周期的EP方案(依托泊苷和顺铂)或3个周期的BEP方案(博莱霉素、依托泊苷和顺铂)，用于IIA、IIB、IIC期放疗和III期精原细胞瘤[21］.对于II期精原细胞瘤，放疗和以顺铂为基础的化疗疗效相同，后者因复发率较低而更受青睐。值得注意的是，卡铂单药疗法也在II期精原细胞瘤中进行了试验，但有报道称其结果较差;当与放疗联合使用时，它被证明是有希望的[21］.

睾丸gct对化疗和放疗高度敏感，因此;使一个好的结果极有可能[16］.然而，这两种方式都有风险。放疗有继发性恶性肿瘤和心脏毒性的风险，而BEP方案可能导致心肺毒性、神经毒性、肾毒性和不孕症以及继发性癌症[3.，22］.我们的患者接受了右侧根治性腹股沟睾丸切除术，并完成了1个周期的BEP方案，但由于在第二个周期开始时对博莱霉素产生了肺反应，随后切换到3个周期的EP。

最近的大多数研究建议采用相同的治疗算法，因为在两个年龄组中精原细胞瘤的表型相似，但重要的是讨论导致老年人治疗结果降低的假设因素。年龄相关的功能下降或相关的共病在这个年龄组中出现，使他们对化疗相关的不良反应和毒性的耐受性降低。预防老年人化疗剂量的减少至关重要[23］.

对于有博莱霉素禁忌症的患者，预后良好组可选择4个周期EP，预后中等或不良组可选择4个周期VIP。据报道，EP和VIP方案的替代成功率相当，尽管前者与较低的无病生存率相关[20.，22］.Wheater等人修改了传统的BEP方案，在没有明显肺毒性证据的情况下，在第2天给予单次经验剂量为30000国际单位/周期的博莱霉素，[20.］.值得注意的是，其他试验也试图减少依托泊苷的常规剂量(500 mg/m)²到360毫克/米²完全排除博莱霉素，但报道结果较差[20.］.

例如，高龄和相关肾功能下降的老年患者仅由于高龄导致博莱霉素肺毒性的风险为5%，合并肾功能受损的风险为20% [19］.因此，谨慎选择化疗药物和剂量是必要的。根据Beyer等人的研究，对于预后良好、中等和不良的老年转移性疾病患者，BEP方案是主要的化疗方案[22］.

另一个担忧是化疗引起的肾毒性，特别是与顺铂相关的。缓解顺铂相关肾毒性的主要措施包括化疗期间充分的水合作用(≥3 L/天)和渗透性利尿与甘露醇的结合。另外，肾功能下降的患者也可以用卡铂替代顺铂。也推荐在目标AUC确定后，根据肾功能设定卡铂剂量[24］.

老年精原细胞瘤患者在监测、辅助卡铂或辅助放疗后复发的最佳挽救治疗仍不清楚。采用常规剂量化疗(CDCT)和高剂量化疗(HDCT)等多种化疗组合作为一线挽救治疗。HDCT保留于预后不良因素和挽救性治疗失败风险高的患者。CDCT方案包括4个周期的VIP、TIP或VeIP, HDCT包括2-3个周期的依托泊苷和卡铂。在第二和第三抢救治疗中，其他药物如奥沙利铂、吉西他滨和紫杉醇被推荐为单药或联合化疗[21，22］.

如果在化疗或放疗后仍有残留的精原细胞瘤肿块，建议密切监测肿瘤血清标志物和影像学，特别是如果残留肿块为> 3cm。氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET扫描是一种可靠的成像方式，对治疗后残留肿块具有较高的预后价值。FDG-PET扫描阳性的残余肿块患者应接受活组织检查。根据组织学，进一步的治疗方案可能包括观察、化疗、放疗或手术切除[25］.

随访方案根据分期而异，包括主动监测、肿瘤标志物和影像学(胸腹盆腔CT、脑CT和CXR) [12］.睾丸超音波只用于模棱两可的检查[26］.对于I期精原细胞瘤，术后头2年每4个月进行一次肿瘤标志物检查和体格检查，每6个月进行一次腹腔CT和CXR检查。3-5年，每年体检一次，肿瘤标志物检查一次，第三年和第五年做盆腔CT检查。对于转移性精原细胞瘤，前两年每3个月进行一次肿瘤标志物检查、体格检查和x光检查，每6个月进行一次腹腔CT检查，每12个月进行一次脑部和胸部CT检查。3-5年，每6年做一次肿瘤标志物、体格检查和x光检查，每12个月做一次胸腹盆腔CT和脑CT [12］.

5.结论

睾丸gct是一种年轻成人常见的肿瘤，在老年人群中少见。组织学上，精原细胞瘤主要发生在50岁以上的患者，并保留了表型、生物活性和恶性潜能。精原细胞瘤在老年人中即使在晚期也可治愈，预后良好。只要根据经验减少化疗剂量，并采取预防措施以减轻化疗相关的毒性，就可以采用类似于年轻患者的治疗方案。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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