转移性嫌色肾细胞癌对血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂的特殊反应:VEGF- c的表达是否可以用于指导治疗?

摘要

关于转移性嫌色肾细胞癌(ChRCC)有效治疗的文献很少。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)舒尼替尼选择性地抑制VEGF通路，是转移性透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的标准治疗方法，尽管支持其在ChRCC中的应用的数据非常有限。一位56岁的患者接受姑息性肾切除术治疗局部晚期癌样肉瘤分化。使用Affymetrix HG-U133 Plus 2.0 gene chip平台进行的肿瘤基因表达谱显示，与正常肾组织相比，VEGF-C表达显著升高 和其他类型的RCC ．佐用舒尼替尼治疗残留的不能切除的腹膜后淋巴结。他表现出异常的反应，并在四个月后接受了完整的手术切除。他已接受TKIs治疗近9年，疾病进展甚微。需要进行更多的研究来探索非透明细胞肾癌患者的治疗方案;如果没有TKIs，我们建议肿瘤具有相似分子谱的患者使用TKIs。

1.介绍

2019年估计诊断出73820例新病例，肾癌是美国诊断最频繁的癌症形式之一[1］．其中大多数(≥90%)被诊断为肾细胞癌(RCC)，其中包括源自肾小管上皮细胞的多种癌症分类[2］．肾细胞癌三种最常见的形式是透明细胞(ccRCC)、乳头状细胞和嫌色细胞(ChRCC)，分别占所有报告的肾细胞癌病例的65%、20%和5% [3.］．与其他组织学亚型的RCC相比，ChRCC一般预后较好，5年生存率>90% [4］．矛盾的是，与转移性透明细胞RCC (ccRCC)相比，转移性ChRCC的中位无进展生存期(PFS)降低[5］．目前，可用于指导转移性ncrcc医学管理的数据有限，因为靶向治疗的注册试验要么排除了ncrcc，而倾向于更常见的ccRCC诊断，要么登记的ncrcc数量太少，无法做出明确的建议[6］．目前还没有针对ChRCC的指南推荐的全身治疗方法，留给医生酌情处理。

RCC的分子发病机制的阐明导致了针对最初出现晚期疾病或初次治疗后复发患者的靶向治疗的发展[7］．舒尼替尼是一种血管内皮生长因子(VEGF)的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，它驱动肿瘤血管生成[8］．其他策略包括抑制哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)或基于程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)的免疫治疗。与以前的治疗标准(高剂量白介素-2)相比，每一种靶向治疗方法都提供了更高的疗效，并具有更可耐受的毒性[2］．

在过去的12年里，一些额外的TKIs也在RCC中显示出活性，包括索拉非尼、帕佐帕尼、阿西替尼和卡博赞替尼[7］．这些药物已被证明在延长ccRCC患者的无进展生存期方面是有效的，尽管最近发表的一项研究发现，与匹配的ccRCC患者相比，使用TKIs治疗的ccRCC患者的临床结局更差，中位无进展生存期为11.8个月，而非6.5个月 在ccRCC和nccRCC患者中，9］．在本报告中，我们描述了一位晚期ChRCC患者的分子谱，该患者在持续TKI治疗近9年后，对舒尼替尼表现出了异常的反应。

2.案例展示

1例56岁男性，主诉全身疼痛、背痛和双侧腹痛。非对比CT显示13.3 × 12.3 × 10.4 cm左肾肿块及腹膜后多发肿大淋巴结，包括11.9 × 10.1 × 8.7 cm坏死主动脉旁淋巴结和5.3 × 4.4 × 4.0 cm主动脉间腔淋巴结。随后的头部、颈部和胸部CT均未发现转移灶。磁共振成像(MRI)显示肿瘤中有明显坏死成分，无静脉肿瘤血栓(图)1(一)）.肾肿块活检病理显示为嗜酸性肾肿瘤，有利于非透明细胞性肾细胞癌(nccRCC)。

患者在最初就诊的两周内接受了开放性左肾根治性切除术。手术中，大块坏死的LNs紧密附着于十二指肠和小肠肠系膜，确定不能切除。手术病理描述为16.0 × 13.0 × 12.5 cm的pT3a ChRCC，具有明显的肉瘤样特征(4级)和内侧手术边缘阳性。免疫组化显示一种植物样肿瘤细胞，CK7和C-KIT阳性，CD10阴性，梭形肉瘤样肿瘤细胞，CD10和波形蛋白阳性。

根据组织病理学结果，患者接受4/2舒尼替尼治疗，50 mg，每日1次。4个周期后，主动脉旁淋巴结缩小91%(图)1 (b)和1 (c)）.肾切除术7个月后完全腹膜后LN剥离包括:严重坏死的主动脉旁LN (6.0 × 4.0 × 3.8 cm)和非坏死的主动脉间腔LN (6.0 × 5.0 × 4.2 cm)。

淋巴结剥离后(图1 (d))患者对舒尼替尼获得持续反应，并继续治疗23个月(总共28个月)。除16个月治疗后出现疲劳外，全身治疗的副作用很小。就诊21个月后发现左纵隔淋巴结肿大(1.5 cm)， 8个月后最终增长到2.1 cm。在切除病理证实的转移性ChRCC后，舒尼替尼被停用，他开始二线治疗阿西替尼(每日5 mg)，持续36个月，无疾病进展。由于疲劳，他停止了2个月的治疗，但当影像学显示主动脉后LN进展到1.7 cm时，他恢复了pazopanib的TKI治疗(每天800 mg)。在改用cabozantinib (40 mg Mon - Fri)治疗17个月之前，他继续服用pazopanib 22个月，但疾病进展甚微。在此期间，他接受了强度调节放疗(4500 cGy)，对主动脉后LN生长到2.1 cm。值得注意的是，该患者在近9年的系统抗vegf治疗中取得了持续的长期反应。

3.结果

使用Affymetrix HG-U133 Plus 2.0基因芯片平台对患者的肿瘤进行了基因表达分析。这些数据与正常肾组织进行了比较 以及多种形式的RCC 在基因表达综合数据库中公开获得[10］．数据由Bioconductor读取[11]，并使用Affymetrix处理[12]和MBNI自定义CDF包[13］．将整个基因表达矩阵作为补充表附加1．为了确定患者和其他肾脏样品之间的分子关系，基于来自数据集的500个最可变的基因（图2）.患者的肿瘤与其他嗜酸细胞性肿瘤(ChRCC和嗜酸细胞瘤)聚集在一起，但是这些肿瘤中最分散的。

我们检测了一系列肾上皮肿瘤中VEGF-A、VEGF-B和VEGF-C的基因表达，包括102例ccRCC、14例乳头状肾细胞癌、10例ChRCC、14例嗜酸细胞瘤和12例正常肾脏对照。VEGF-A归一化基因表达水平明显高于其他所有亚组(图)3.）.相比之下，VEGF-B和VEGF-C在ccRCC中的表达差异很大，其范围与其他肾上皮肿瘤重叠。在ChRCC和嗜酸细胞瘤样本中VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C表达相似，但在ChRCC样本中VEGF-C表达的变异性更大。

与10例ChRCC肿瘤样本(中位数6.9)和正常肾组织(中位数6.9)相比，患者VEGF-C表达显著升高(9.0)。10例ChRCC样本VEGF-C表达范围广泛(5.6-8.8)，102例ccRCC样本(5.7-11.1)表达范围广泛，表明这些肿瘤中VEGF-C表达具有广泛的异质性。尽管10例ChRCC中VEGF-B的表达范围与试验患者重叠(中位数8.3，范围7.7-8.7)，但该患者的肿瘤中VEGF-B的表达(8.4)高于正常肾组织(中位数6.7)。相比之下，VEGF-A的表达(10.6)与其他ChRCC(中位数9.7)、嗜酸细胞瘤(中位数10.5)和正常肾组织(中位数10.1)的表达水平相似。

4.讨论

迄今为止，临床试验数据有限[6]，但很少有证据表明转移性ChRCC患者有长期疗效[14]但其中没有包括响应者的任何分子分析。虽然CHRCC通常涉及广泛的染色体损失（Y，1,2,6,10,13,17,21），但通常被认为是RCC的特别惰性的亚型[15］．这很有趣，因为过度的非整倍体会损害细胞增殖，增加癌症转移的可能性[16］．在癌症基因组图谱(TCGA)数据库中列出的66例ChRCC肿瘤的全面分子谱分析中，观察到涉及的循环基因组结构安排叔启动子区叔表达，以及弥漫性增强的线粒体功能和线粒体DNA改变[17］．Durinck等人对nccRCC的另一项全面基因组分析检查了49个ChRCC肿瘤并发现TP53，PTEN，FAAH2，PDHB，PDXDC1,ZNF765突变相对于正常组织明显突变;这与ccRCC相反，ccRCC的特征是在VHL，TCEB1，PTEN，叫做PBRM1，SETD2，BAP1，KDM5C，MTOR，PIK3CA,和TP53相对于正常组织的[18］．ccRCC和nccRCC，特别是ChRCC之间的基本分子差异具有深远的临床意义，特别是当这些癌症需要全身治疗时。尽管缺乏证据和肿瘤组织学上的差异，大多数转移性ncrcc患者使用与ccRCC相同的靶向治疗。Choueiri等．研究了53例nccRCC患者，包括12例ChRCC患者。其中3例(25%)通过TKI治疗获得缓解，整个组的中位无进展生存期为10.6个月。RECORD-3的II期临床试验数据[19], ESPN [20.]和ASPEN [21]已经证明舒尼替尼在治疗转移性ncccc方面比依维莫司稍微更有效，尽管这种效果最多是适度的。从这些研究中可以得出的结论是有限的，因为它们没有表明根据不同的组织类型的每个ncccc亚型的结果。一项系统综述和荟萃分析对ncccrcc患者的系统治疗方案进行了研究，结论是vegf靶向治疗略优于mTOR抑制剂，尽管这一结果没有达到统计学显著性水平[22］．最近一项针对转移性ChRCC的抗血管生成治疗与mTOR抑制剂的跨通道组研究得出了类似的结论[23］．免疫疗法最近也成为治疗转移性肾细胞癌的另一种选择，目前正在进行比较TKI疗法和免疫疗法的临床试验，尽管这些研究只纳入了ccRCC患者[24］．目前，免疫疗法在治疗ncccc中的作用仍是一个悬而未决的问题。

某些基因组特征已被确定，这可能有助于预测转移性ChRCC患者的临床结局。Casuscelli等．研究了35例转移性ChRCC肿瘤的基因组特征，发现TP53和PTEN、≥3条染色体的染色体复制不平衡，与较差的临床结果相关[25］．最近一份研究TCGA数据库中差异表达基因的报告发现，有两个这样的基因，SKA1和ERCC6L，与改善ChRCC患者的总生存期相关[26］．虽然这些数据肯定可以用于指导进一步研究ChRCC的基因组背景，但它们的直接临床应用是有限的，因为它们没有指向任何特定的治疗选择。具有肉瘤样分化的ChRCC患者预后较差，其他具有肉瘤样特征的RCC亚型也是如此[27］．事实上，由于临床结果的可变性在很大程度上是由肿瘤异质性决定的，ChRCC(以及一般的nccRCC)的基因组格局的多样性更适合于精准医学，这可以提供针对特定患者表达的特定亚型癌症的量身定制的靶向治疗[28］．这是一个新兴的领域，目前没有预测性生物标志物可以指导患者进行特定的治疗[2］．

我们的数据表明，VEGF-C可以作为临床可行的生物标志物，指导ChRCC患者进行TKI治疗。虽然这项研究的一个主要局限性是我们的数据来自单个患者，但对特殊应答者的检查提供了一个独特的机会来产生假说，这可能有助于阐明疾病过程背后的关键分子机制。这些所谓的“N of 1”病例报告以前曾被用于发现新的癌症治疗方案[29美国领先的癌症研究中心一直在系统地收集关于特殊反应者的数据，以指导未来的靶向治疗和药物发现工作[30.］．

5.结论

在这份报告中，我们报道了一个被诊断为ChRCC的患者，VEGF-C和VEGF-B表达增加，舒尼替尼表现出长期的反应，抗vegf治疗已经稳定了近9年。我们认为TKI对其他ChRCC患者也有效，特别是肿瘤具有相似分子谱的患者。对ncccc患者潜在治疗选择的进一步研究可能有助于确定这些罕见癌症的有效治疗方法。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

通讯作者感谢贝兹家族癌症研究基金会的持续支持。由频谱健康基金会提供部分资金(RG0813-1036)。我们还要感谢Van Andel研究所当时在B. T. Teh博士的实验室进行了基因表达谱分析。

补充材料

补充表1:与正常肾组织相比，基因表达log2倍变化。（补充材料）

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