文摘
丙戊酸(VPA)可以autoinduce自身的新陈代谢。情况下需要VPA剂量> 4000毫克/天获得治疗血浆浓度,如这些3例,从未出版。案例1接受VPA治疗癫痫和精神分裂症,> 50 VPA浓度4年。高剂量5250毫克/天的VPA集中规定多年,但这一剂量导致中毒时切换到enterocoated双丙戊酸钠配方,需要正常剂量2000毫克/天。VPA代谢能力明显高于(;df = 6.3,)在VPA集中治疗,可能是因为autoinduction配方。案例2分裂情感性精神病的VPA 10 VPA浓度在8周入学。保持VPA水平50μg / mL, VPA剂量从1500增加到4000毫克/天。案例3结节性硬化症,癫痫和跟进与137 VPA浓度> 4年。保持VPA浓度50μg / mL, VPA剂量从3375增加到10500毫克/天。在例2和3,入学时间和VPA剂量有紧密的关联(r约为0.90;),在控制了VPA浓度几乎没有变化,这表明进步autoinduction随时间增加。
1。介绍
丙戊酸(VPA)是一个经典的抗癫痫药物(AED)和一个大型制药工具管理的一系列精神和神经系统疾病自1960年代(1]。VPA目前批准在美国治疗几种类型的癫痫,双相情感障碍,偏头痛预防。癫痫或双相情感障碍的最大推荐剂量60毫克/公斤/天(2]。是罕见的病人服用4000毫克/天。此外,治疗药物监测(TDM)经常用于建立和跟踪VPA剂量。神经学家经常使用50 - 100的治疗范围μg / mL癫痫(3]。双相情感障碍的治疗范围不是非常成熟,而是有些评论推荐125μg / mL躁狂(2]。
尽管几十年的使用,VPA新陈代谢并不是完全理解(3- - - - - -8]。VPA主要经过肝脏代谢,而< 5%是消除和尿液中不变。肝代谢的主要机制是尿苷二磷酸glucuronosyltransferases (ugt;40%),β氧化脂肪酸(30%),与细胞色素P450 (CYP);包括CYP2C9 CYP2C19、体内CYP2A6基因表现)的微量组分代谢过程。在低剂量,β氧化可能是最重要的途径,在治疗剂量glucuronidation或许更为重要(3- - - - - -8]。许多ugt似乎参与丙戊酸钠glucuronidation包括UGT1A3 UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7,随着主要肠道UGT1A8 UGT1A10 [9]。
关于造成潜在的药物之间的相互作用(ddi), VPA是传统上被认为是一个温和的几种酶包括CYP2C9抑制剂,环氧羟化酶,几与ugt, N-glucosidation通路苯巴比妥(4]。首先,老鼠的研究表明,VPA可能autoinduce自己glucuronidation [10]。第一临床建议VPA可能autoinduce自身代谢研究关注felbamate [11)、拉莫三嗪(12]。最近的研究已经能够证明VPA诱发(1)通过诱导自身的新陈代谢β氧化(前瞻性研究)13];(2)CYP3A4和P-gp基因表达(体外研究)14];(3)可能UGT1A1病人服用伊立替康(有一个活跃的代谢物,SN-38代谢UGT1A1) (15];(4)阿立哌唑新陈代谢轻微程度(前瞻性研究)16];(5)奥氮平的新陈代谢(案例系列17],TDM [18],TDM-DDI的统计模型研究[19),和一个前瞻性DDI研究)(20.];(6)氯氮平的新陈代谢(案例系列21,22),未来的病例报告(23TDM-DDI研究,统计模型(24,25]);和(7)维生素D代谢的体外研究[26]。总之,VPA可能像其他aed,奥卡西平或托吡酯等,作为一个温和的诱导物对某些代谢酶和行为作为一个临床相关的其他代谢酶的抑制剂。
以下3例,积累的资深作者在过去20年的临床实践,描述3例需要高剂量的VPA浓度达到和维持治疗≥50岁μ克/毫升。药代动力学知识方面的最新进展允许我们提供假设这些患者需要如此高的VPA剂量达到治疗浓度。2015年2月19日,我们进行了一项搜索PubMed使用单词“丙戊酸和(高剂量或高剂量)”限制他们标题或抽象,人类参与者,病例报告,提供33个文章。33这些文章描述了使用VPA治疗剂量> 4000毫克/天。我们决定发布这些病例很可能因为其他临床医生看过类似的病人,但没有写他们。
2。方法
2.1。临床
资深作者收集这些3例在过去的20年里作为一个临床医师和/或顾问工作时在公共精神卫生系统在肯塔基州,美国。在8年,他管理一个30-bed难以单位精神病患者在医院与招生约1600 /年。他收购了病例1和3,设置。14年来他还充当顾问困难的情况下,包括那些需要高剂量4公立医院精神科药物的严重精神疾病患者,4医院为智障成人和2疗养院。第二种情况收集作为另一个精神病专家顾问(第三作者)。资深作者的经验,VPA可能是最经常规定精神药物在肯塔基州的公共精神卫生系统设施,每年有超过1000名患者接受VPA州设施。本文中的3例参与签署书面知情同意表格后药理遗传学研究和/或他们的监护人。
2.2。TDM
这些3例包含TDM信息收集用于临床多年前。VPA TDM是由免疫分析法在相同的精神病医院临床实验室使用相同的医院;水平作为槽浓度(早期是在服药之前),在达到稳定状态。VPA浓度测定μg / mL,一样的mg / L。
在过去的10年中,资深作者越来越多地使用药理concentration-to-dose比值(C / D比率)的概念来研究TDM为了个性化精神科药物的处方精神药理学。C / D比率衡量的是消除毒品和的能力是受到遗传的影响,个人和环境因素。诱导物降低C / D比和抑制剂提高C / D比率。比较个体采取相同的药物,一个非常低的C / D比率表明个体与快速的新陈代谢,而C / D很高比率表明一个非常缓慢的新陈代谢。每种药物都是不同的,独特的,都有自己的正常范围为C / D比率取决于自己的体内的生物利用度和消除。
资深作者使用了C / D比解释TDM clobazam [27)、氯氮平、利培酮(28]。这三个药物,像大多数药物用于神经精神药理学、遵循线性动力学。一个典型的剂量和血浆浓度之间存在线性关系。这意味着,浓度和剂量之间的关系是稳定的;它不会改变不同剂量和浓度,和毒品C / D比是常数在同一病人只要没有改变环境或个人变量。
VPA TDM,不幸的是,是一个更复杂,因为它并不遵循线性动力学。VPA剂量和总浓度之间的关系是非线性的;不会增加浓度剂量比例,但增加到一定程度上由于饱和血浆蛋白结合29日]。VPA C / D比例不是常数,不同剂量和浓度变化,需要进一步解释VPA C / D比率在一组浓度或剂量组。
资深作者已经开始使用VPA C / D比率在他的教学和临床实践在过去的3年,不知道有任何发表文章使用它们。因此,作为读者可能不熟悉C / D比率的使用丙戊酸钠VPA,本节提供了一个简短的介绍。基于经验的讲师,资深作者已经发现VPA C / D比率值过低容易理解医生,不倾向于在数学尤其强烈。更容易理解VPA C / D值,他们也看到一个值通过乘以1000。要理解这一点,让我们假设VPA剂量2000毫克/天提供总VPA浓度100μ克/毫升。因此这个病人的C / D比例是100/2000或0.05。C / D比率乘以1000就会更容易掌握。
接下来,我们可以使用一个出版的VPA毒性(29日)来解释解释VPA C / D比率供临床使用。为了简化、表1礼物只有VPA数据包括使用总VPA浓度C / D比率。这个病人已经相对狭窄的变化,与C / D比率乘以1000在112年和132年之间(表1)。这些值是正常的经验的资深作者。此外,这些价值观遵循通常的模式VPA C / D比率。在低剂量时,在这种情况下500毫克/天,C / D比率乘以1000从128年到132年不等。在高剂量,在这种情况下,1000毫克/天,C / D比率乘以1000是112,表明更快的新陈代谢在1000毫克/天,而不是在500毫克/天的剂量。VPA更高剂量,血浆蛋白质如白蛋白由VPA饱和,免费的百分比(释放)VPA浓度增加。因为自由VPA的实体是代谢,免费的百分比浓度越高,越快VPA代谢。在资深作者的经验,大约90%的平均VPA由原生质的蛋白质和10%的标准治疗是免费的浓度。具有较高的浓度,相对的自由VPA浓度增加(例如,85%,15%免费的),和低浓度降低(例如,95%,5%免费的)。这些百分比的免费VPA浓度也受到(1)血浆白蛋白浓度和其他血浆的蛋白质,(2)等离子体浓度的一些内源性化合物可能结合蛋白质(如胆红素),和(3)的其他药物(如阿司匹林),也可能争夺原生质的蛋白结合(29日]。
其他例子的VPA C / D比率计算使用公布的数据(30.,31日]。一个案例(30.]的VPA药品不良反应(ADR)发生在一个病人VPA浓度78μg / mL 1500毫克/天的剂量(C / D比率= 0.520计算78/1500)。VPA C / D比率乘以1000是520年。在一项研究中VPA TDM (31日),14个女性76年的平均VPA浓度μg / mL平均维持剂量629毫克/天(C / D比率= 0.121计算76/629)和VPA 121 C / D比率乘以1000。在相同的研究中,23个男性平均VPA浓度为70μg / mL平均维持剂量617毫克/天(C / D比率= 0.113计算70/617)VPA C / D比113乘以1000。
这些3例需要VPA剂量> 4000毫克/天获得VPA治疗浓度非常低意味着C / D比率乘以1000:20年代或更低,可能是由于VPA autoinduction。
2.3。规模
在本文中,我们已经完成了药物相互作用概率规模(下降)32为每个3例。
2.4。统计数据
可用数据的每个3例是由临床护理;许多年后我们试图使用统计技术,以适应可用的数据和问题。社会科学统计软件包(SPSS 22)被用来分析数据。在案例1中一个独立的样本以及比较两VPA意味着VPA C / D比率公式,可能伴随着autoinduction和另一个不是。皮尔森VPA剂量之间的相关性和天的入学2和3证明的情况下使用高剂量治疗需要保持VPA浓度随着时间的推移,这是与autoinduction模式一致。部分相关性被用来证明VPA浓度没有解释之间的相关性VPA剂量和承认。
3所示。案例展示
3.1。案例1
白人男性是随访4年以上年龄在30 - 34年。他最初的体重是85公斤。他每天抽10支烟。12岁时他的精神病开始和耐火材料治疗了许多年入学的时候。病人有三个来历不明的癫痫发作前的3个月来的照顾下资深作者。学术神经病学家检查他至少两次。所有的测试,包括CT扫描头,都是消极的。仔细审查所有记录后,资深作者的印象,至少1或2的3发作可能与高剂量的苯二氮卓类迅速撤军,特别是羟基安定,用作打印。他来到单位与四种抗癫痫药物在他的方案:卡马西平、苯妥英、安定,VPA。这些药物已经逐步增加神经病学顾问。 The blood levels of all four of these medications were subtherapeutic. After several months the senior author was able to change the regimen to VPA only, without the patient having any seizures during his long admission. The VPA treatment is described in detail in Table2。为了避免太多的无关信息,一天164录取被选为第一天来描述VPA治疗的时间进程。资深作者很惊讶这个病人需要5250毫克/天的VPA集中治疗VPA浓度。超过3.5年的入学后,病人终于稳定在700毫克/天,氯氮平他的精神病症状已经大大提高,他准备出院。然而,他开始抱怨VPA集中在嘴里的味道。的假设bioequivalent剂型和剂量,病人转向双丙戊酸钠的每日总剂量5250毫克/天。这导致了一个意想不到的VPA中毒,尽管没有任何其他药物的变化。这意想不到的结果离开了资深作者困惑,让他一个简短的初步出版VPA浓度在过去3个月入学的33),尽管没有药理的解释。表2提出了一种综合列表的VPA浓度在4年的大部分时间里,以及相应的VPA C / D比率。病人被保持在5250毫克/天的VPA集中多年,VPA C / D比率乘以1000产生价值从10 - 21的意思是15。双丙戊酸钠治疗取得了VPA C / D值,乘以1000,范围从28日至48岁的意思是39。19岁至39岁的方法被发现(表明显不同2脚注1),表明病人的代谢能力VPA对VPA集中明显高于双丙戊酸钠。
很可能这种情况下表现反映出的结果VPA autoinduction只存在在VPA集中与没有autoinduction在双丙戊酸钠使用。下降分数是6,对应于一个可能的药物相互作用在这种情况下(得分为问题1点每2、3、4、7、8和9)。
3.2。案例2
病人2是一个66岁的白人男性不抽烟有26年历史的双相情感障碍和多重药物滥用史(酒精和可卡因)。他最初的体重是90公斤。他7之前精神招生。在见到病人符合轻度狂躁与精神病的标准特性。他有一个积极的丙型肝炎病毒面板和他的丙肝RNA PCR是积极的,但是他的肝脏功能配置文件和代谢面板稀松平常的。舌下asenapine 20毫克/天,他的一个门诊药物,重新启动了第三作者医院第二天除了VPA 1000毫克/天,作为门诊病人尚未收到。其他药物中描述表3。病人没有经历任何的迹象VPA毒性随着剂量的增加在他入学。然而,他仍轻度躁狂的,继续显示快速、压力演讲和飞行的想法除了增加水平的能量。他的VPA浓度监测与逐步增加在他enterocoated双丙戊酸钠。尽管增加他的每日剂量和转向集中,然后再回到enterocoated双丙戊酸钠,剂量必须逐步增加到4000毫克/天继续治疗反应和治疗水平。放电时,病人的情绪变得更加euthymic。之后他就被释放了10周的住院管理情况稳定,药物治疗方案包括VPA 4000毫克/天。这个病人是引人注目的,因为为了维持治疗反应和VPA水平约70μg / mL,从1500年到4000年逐步高剂量毫克/天需要,最后VPA C / D比率乘以1000有一个价值非常低(17岁),而在高剂量4000毫克/天,VPA浓度只有67μ克/毫升。意味着C / D比率乘以1000 25岁,从17岁到33岁之间(表3)。事实上,尽管数量有限的VPA浓度,有很强的相关性(;入学)之间的天数和剂量,表明,增加长度的承认,剂量增加,这对VPA浓度高价值校正后仍使用偏相关(;)(表3脚注1)。这是一个进步autoinduction兼容;随着在入院时间的增加,有必要增加VPA剂量。病人出院4000毫克/天;放电后我们不知道发生了什么,除了病人没有复发,2年之后这个录取。
考虑到高剂量需要保持同样的VPA浓度,下降分数是5(每个问题得分1分2、3、4、7和8),表示“可能”VPA和autoinduction活动之间的关系。
3.3。案例3
病人3是一个白人男性不抽烟史的结节性硬化症,这表现为癫痫和精神发育迟滞。他最初的体重是71公斤。他一直住在一个国家精神病院了22年资深作者开始控制他的治疗前(第一天)当病人48岁。两年后,他开发了一种对肾质量,高度怀疑为肾细胞癌在活组织检查。这是紧随其后的是右侧肾切除术,胆囊切除术(860天)。然而,最终病理表明质量实际上是血管肌脂肪瘤,这是常见的如果有肾结节性硬化症患者参与。左路病理学彻底的调查表明,他的左肾功能良好,稳定的质量在CT。从1322天,病人逐渐恶化最近诊断为发作性共济失调和混乱。高临床怀疑领导的脑质量的资深作者与MRI研究。结果表明,病人有大量正确的侧脑室巨细胞星形细胞瘤的“暗示”,“疫源地灰白色结和众多信号增强的头骨显示异常转移性疾病的可能性。“巨细胞星形细胞瘤发生在6 - 14%的结节性硬化症患者时,应怀疑有一个新的焦点赤字,增加颅内压的迹象,或无法解释的行为变化。 After day 1420, when the brain tumor was diagnosed, we started trying to reduce the VPA dose and manage it on the basis of the patient’s comfort rather than the VPA concentration level.
在超过4年的长期随访(近1500天)中所描述的表4最初,苯妥英的病人治疗水平与500毫克/天最后400毫克/天。VPA显示一个完全不同的模式,需要逐步增加剂量保持VPA治疗浓度> 50μ克/毫升。第一天VPA剂量为3375毫克/天,400天是5000毫克/天,943天是9000毫克/天,1029天,这是10500毫克/天,这是维护之前,很明显,他的体质下降是由于脑部肿瘤。当时其他药物都停产了,只留下苯妥英,VPA剂量较低(表4)。
尽管增加的必要性VPA非常高剂量,剂量苯妥英剂量与正常的血液水平保持稳定的治疗范围。这表明VPA的进步增加新陈代谢不是与苯妥英的新陈代谢的增加有关。这个病人的VPA C / D比率极低,经常低于10。意味着C / D比率乘以1000 70治疗浓度范围从5到18 8(表3)。事实上,有一个很强的相关性(;)之间的天数经过入学和剂量,表明增加长度的承认,剂量增加,这意义仍在修正了VPA浓度使用偏相关(;)(表4脚注1)。这是一个进步autoinduction兼容。
使用蘸在前面的情况下,总分是5(每个问题得分1分2、3、4、7和8),表示“可能”VPA和autoinduction的代谢之间的关系。
4所示。讨论
4.1。限制
这些3例反映3极具挑战性的患者需要非常高剂量的VPA > 4000毫克/天保持VPA治疗水平。像往常一样在这些具有挑战性的情况下,药理数据比较有限,因为患者治疗药物复方用药和经历了复杂的变化。尽管数据的局限性,我们认为这些情况下需要发布到承认,尽管这些病人是非常罕见的,它们的存在。支持上述的发现,然而,资深作者密切参与治疗的3例和所有VPA浓度测定在同一个实验室。这是很少看到出版物描述很多大型VPA浓度的措施。
数据是有限的,但不可否认,应该任何临床医生指出,这三个病人需要每日剂量的VPA治疗VPA浓度。第二和更大的限制在分析这些案例是我们解释数据的许多年后他们收集在第三例,近20年。它需要太多的时间积累证据文献中了解发生了什么,意识到VPA可能诱导物;事实上,它能引起自己的新陈代谢。因此,尽管这些前瞻性地收集了VPA浓度和用来修饰VPA剂量,并回顾他们提供统一的假设可能是这些高VPA剂量是必需的,因为这三个病人对VPA autoinduction异常敏感。现在回想起来,后一个可能的药理解释多年以后,这将是更好的收集更频繁的TDM数据,但描述的是什么是可用的。虽然我们承认数据是有限的,我们的解释是更有限,我们努力支持我们解释通过使用统计测试和验证范围内。
4.2。高剂量的VPA可能用VPA Autoinduction来解释
我们认为这些情况下导致的稀缺的文献表明,临床医生必须意识到VPA表现作为诱导物。在例1和3,患者可能VPA autoinduction资深作者表现出重大的临床难题,谁不知道为什么病人需要更高的VPA剂量获得治疗VPA浓度。2确定只有4年前当资深作者意识到VPA autoinduction临床相关的对一些特殊的病人。事实上,第二种情况是被第三作者,他很少见到类似的情况。资深作者建议她,这些病例可能是解释autoinduction她能够识别这个病人作为一个候选VPA autoinduction入学后不久。
第一个病人是非常具有挑战性的,可能资深作者的职业生涯中最具挑战性的病人,即使他超过25年的历史难以治疗的病人。患者代谢CYP1A2药物氯氮平、奥氮平通常在感染(但却陶醉在氯氮平34]。他似乎不同寻常,因为他需要5250毫克/天的VPA治疗VPA浓度集中了好几年。资深作者的经验,许多病人来回切换从VPA集中到双丙戊酸钠使用相同的剂量和类似的VPA浓度。事实上,美国处方信息从药物制造商推荐和继续建议启动相同的每日总剂量时将病人从VPA转换为双丙戊酸钠。发表的一项研究报告显著减少14.4% ()在VPA等离子体浓度转换剂型双丙戊酸钠VPA (35]。因此,资深作者预期增加14.4%左右的一个小开关从5250毫克/天的VPA集中,但相反,他醉酒的病人。VPA浓度从80年代μ克/毫升到145μ克/毫升,需要2000毫克/天的剂量减半双丙戊酸钠VPA浓度在80年代μ克/毫升。回想起来,在VPA治疗集中,VPA C / D比率乘以1000是极低的,的意思是15和一系列10-21,表明这是一个相当高的代谢VPA的能力。这是兼容VPA诱发集中自己的新陈代谢。我们建议在4周后双丙戊酸钠autoinduction迷路了,病人的代谢正常化,平均VPA C / D比率乘以1000 39和一系列28至48。我们不能解释为什么这个病人的VPA集中似乎诱导自身的新陈代谢,而双丙戊酸钠不;我们假设这个病人有一些罕见的遗传变异,解释了他特有的反应。
第二个病人有一个相对较短的承认(< 60天),但表现出很高的入学和长度之间的显著相关性,VPA剂量。最后的C / D比17岁,非常低。这种类型的病人可能是更常见的比例1;他治疗精神病学家,第三作者,已经发生多起类似的案件在她25年的实践严重精神疾病患者包括20年在这个精神病院。
第三个病人可能应得的吉尼斯世界纪录,因为他接受10500毫克/天400天,VPA C / D比率乘以1000,产生一个值小于10的大部分时间。我们有印象,进步VPA autoinduction解释了需要从3450到10500毫克/天达到和维持VPA浓度> 50μ克/毫升。苯妥英治疗可能造成在某些方面的便利VPA autoinduction,由于苯妥英是一个主要的诱导物和可以取代VPA原生质的蛋白质。值得重视的是,尽管VPA用量的增加需要治疗VPA浓度,需要获得治疗苯妥英浓度的苯妥英剂量是在这个时期相对稳定。苯妥英剂量范围从500毫克/天初到400毫克/天。这个小剂量的减少可以解释为VPA浓度越大。VPA的抑制剂苯妥英的新陈代谢。不幸的是,20年前,免费的VPA浓度和苯妥英没有精神病医院。这将是重要的衡量他们(29日]。
4.3。VPA感应背后的药理机制
代谢酶的诱导等ugt意味着这些蛋白质的数量增加时诱导;这是几乎总是解释通过增加蛋白质合成由所谓的核受体(本构雄烷,雌激素,糖皮质激素受体,孕烷X受体)或其他转录因子如芳基碳氢化合物的受体。强有力的AED抗病诱导剂(卡马西平、苯妥英、和苯巴比妥)绑定到孕烷X受体。苯妥英和苯巴比妥似乎也绑定到本构雄烷受体。VPA是不太有效的诱导物但可能以类似的方式工作。体外研究表明,VPA也可能激活本构雄烷受体,孕烷X受体通路(14]。
我们认为这是可能的,这些不寻常的病人需要很高的VPA剂量有不同寻常的核受体基因变异,这使得他们对VPA autoinduction非常敏感。
免责声明
没有商业组织的作用发表了这篇论文的写作。
利益冲突
在过去的3年,作者没有利益冲突。
确认
作者承认洛林胃,m·A。,who helped in editing this paper, and Kay Marshall, who was at that time Lab Director at the Psychiatric Hospital, and her staff were very helpful with the collection and analyses of the blood samples during all of these years.