氯氮平诱发的心肌炎:一名智力残疾少年病例报告

摘要

背景。尽管氯氮平在治疗难治性精神分裂症方面的疗效众所周知，但由于担心潜在的副作用，它的使用一直受到限制。心肌炎是一种潜在的致命并发症，可在治疗期间的任何时间发展，但最常见的是在氯氮平开始治疗后2-3周。客观的。一个急性氯氮平引起的心肌炎的案例是描述，突出的历史，发病，和治疗过程的表现。有必要提高对这一潜在并发症的认识，特别是在儿科人群中。结果。17岁波多黎各男孩，有精神分裂症、紊乱型(难以治疗)和智力残疾病史，开始使用氯氮平后第13天发生心肌炎。最初的症状包括心动过速、嗜睡和含糊不清的胃肠不适。患者在支持性医疗护理和停用氯氮平后完全康复。结论。心肌炎是氯氮平启动的潜在并发症;然而，由于它在儿科人群中的使用有限，报道的病例也很有限。有必要建立以证据为基础的氯氮平使用监测指南，特别是在儿科人群中，这些人群的表现可能是非典型的，临床怀疑可能被忽视。

1.介绍

氯氮平是一种二苯二氮卓衍生物抗精神病药，其独特之处是其高D1和D4多巴胺能受体和5-HT2a 5-羟色胺能受体亲和力[1］．尽管其在难治性精神分裂症中的疗效众所周知，但由于其潜在的不良反应，如粒细胞缺乏症，其使用一直受到限制[2]、中性粒细胞减少和心肌炎[3.］．

Kilian等[4]最初提出了对身体健康、接受氯氮平治疗的精神分裂症青年(17-46岁)潜在致命心肌炎和心肌病的关注。他们对8000名患者的回顾性图表回顾显示，诊断时氯氮平的剂量从每天100毫克到725毫克不等。在15例心肌炎患者中，症状出现在治疗过程的早期(中位15天，范围3-21天)，时间与ige介导的超敏反应(1型过敏反应)的因果机制相一致。尽管在氯氮平治疗期间，心肌炎可以在任何时候发生，但研究发现，在75例回顾病例中，83%的病例发生在14天至21天之间[5］．

通常，氯氮平会导致心率增加(10-20次/分钟)，这是一种常见的副作用。然而，氯氮平诱发的心肌炎通常表现为非特异性的疾病症状，如发烧或呼吸道、胃肠道或泌尿系牵拉感染，病情进展(1-5天)伴心率升高(20-30次/分钟)、肌钙蛋白(>2正常上限)、c反应蛋白(CRP) >100 mg/L、以及超声心动图显示的左心室损伤[5］．目前大多数指南和数据都是基于成人病例报告，在儿科人群中文献有限(可能由于应用有限)。

在此，我们提出一个儿童病例，一个有智力障碍的男孩在心动过速、嗜睡和不明确的胃肠道窘迫的初始体征后发展为氯氮平诱发的心肌炎。

2.案例展示

这是一名17岁的波多黎各男孩，患有精神分裂症、紊乱型和智力残疾，于2014年9月27日入院，原因是在治疗依从性差的情况下，对同伴和母亲有紊乱行为和攻击行为。2014年9月16日精神科住院患者出院后，据报道患者停止服用处方药物(喹硫平和胍法辛)。在报告中，他有奇怪的关联，焦躁不安，内心充满心事，并报告有幻听(无法用语言描述)。

既往精神病史:2004年6月被诊断为精神分裂症。他在2014年因急性精神症状和攻击行为住院两次。他过去进行了充分的奥氮平、氟哌啶醇和利培酮的试验，但症状只有轻微改善，使他的疗程成为“治疗抵抗”。

社会史:患者出生在纽约，经阴道分娩，足月妊娠，每位母亲无并发症。他目前在十二年级的特殊教育班，没有工作，和母亲和两个姐妹住在一起。根据个性化教育计划(1/13/14)，对言语和语言障碍进行分类，认知功能处于极低范围(所有受试者的三年级水平功能)。没有已知的身体，性或精神虐待的历史过去。没有服用药物或非法药物的历史。

3.医院的课程

在病房里，病人最初表现出紊乱的语言和行为。他被观察到穿着衣服洗澡(每天好几次)，漫无目的地在走廊里踱步，进入别人的卧室，把自己暴露在女性同伴面前。他很少与同事和员工进行社交接触。他的思维过程是切线的，表现出思维阻塞，他会不恰当地笑。他在入院时再次使用先前的出院药物(喹硫平200mg口服(PO)，每日2次)，但由于先前的抗精神病试验不成功，与家人讨论了氯氮平试验。在两个不同的场合(14年9月28日和14年9月30日)，他对他的1:1工作人员进行了身体攻击，但没有事先知道的突发事件。14年9月30日，在讨论了风险、益处和替代方案后，母亲同意进行氯氮平试验，患者开始每日服用12.5 mg PO，并打算增加剂量以达到每日一次300-400 mg PO的目标范围。此时，心电图显示窦性心律正常，QT间期正常。2014年10月1日，患者殴打另一名工作人员，并被转至行为支持小组(BST)进行观察，以确定可能的触发或警告信号。氯氮平滴定(每隔一天增加25 mg)，喹硫平缓慢滴定并停止。 Following a week on clozapine (25 mg PO every morning and 100 mg every night), improvement in behavior was noted, as patient was able to engage more appropriately with peers and staff, with no aggressive episodes noted.

2014年10月12日上午(当前剂量氯氮平每天早上50 mg PO，每天晚上100 mg)，患者出现易怒、嗜睡，报告有胃肠道不适。在这一天，病人可以吃饭和参加一些单位活动，但大部分时间都在床上(非典型行为)。当时进行的生命体征显示温度为97.8华氏度，脉搏为120次/分钟，呼吸频率为18次/分钟，血压(BP)为120/68毫米汞柱。心电图显示窦性心动过速(脉搏130次/分钟)，并通知了儿科和心脏病主治医生。最初，心动过速被认为是氯氮平已知的副作用，医疗团队建议进行观察，氯氮平的睡前剂量保持不变。在10月13日14日(氯氮平试验的第13天)，患者拒绝吃早餐，称他的“胃痛”和实验室和生命体征已经完成(意义重大，脉搏120次/分钟，肌钙蛋白11.089μg/L，肌酸激酶(CKμg/L，肌酐激酶-心肌b分数(CK-MB) 31.08μg/L, WBC 12.13 cells/mcL)。心电图显示窦性心动过速，左室肥厚，ST段抬高(图)1)．

患者因怀疑氯氮平引起的心肌炎被转移到儿科重症监护病房(PICU)，随后于10/13/14停用氯氮平。10/14/14超声心动图示左室射血分数42.794%，轻度左室功能障碍。他在躁动/攻击发作时服用劳拉西泮2mg PO (PRN)剂量。随后在PICU，他接受PRN药物治疗，至少每天一次的攻击发作(身体攻击护理人员)。PICU监测生命体征、肌钙蛋白和CK-MB水平(图)2)，并接受持续心肺监测的支持治疗。重复超声心动图显示左心室大小及形态正常(射血分数66.43%在正常范围内)。在体检合格后(10/17/14)，他被转回精神科继续接受精神治疗。患者开始服用奋乃静每日4 mg PO，归来后服用喹硫平每日400 mg PO 2次，精神症状轻度改善。在随后两周的住院治疗后，经父母同意，他获准在州住院继续接受治疗。

4.讨论

患者在开始使用氯氮平的第13天出现氯氮平引起的心肌炎。尽管患者在住院期间进行常规观察，但临床表现为心动过速、嗜睡和模糊的胃肠道窘迫，最初对心肌炎的怀疑程度较低。短暂性心动过速和/或低血压通常被认为是良性的，在开始氯氮平治疗时常见，通常可通过支持性护理加以处理[6］．然而，仍然必须保持对心肌炎的高度临床怀疑。

迄今为止，在儿科人群中有记录的病例有限，最有可能是由于其有限的使用。一项对36名青年患者(9-21岁)的回顾性图表回顾显示，尽管66%至少有一种心包炎、心肌炎或心肌病的标准，但所有的异常都是非特异性的，没有进展为心血管并发症[7］．

尽管在统一美国没有针对氯氮平诱发心肌炎的具体监测指南[8，其他国家也提出了基于成人病例的建议。在澳大利亚，Ronaldson等人[5]基于75例(年龄21-73岁;意思是3812)和94名对照组(年龄19-73岁;意思是3411)常规监测至第28天。根据算法，超声心动图、肌钙蛋白I或T和CRP应在基线时完成，每隔一天常规生命体征，并在第7、14、21和28天重复肌钙蛋白和CRP。如果肌钙蛋白>是正常上限(0.03-0.6)的2倍μg/L)或c反应蛋白> 100mg /L时，停用氯氮平，重复超声心动图检查，并咨询心内科。如果将该方案应用于该病例，胃肠道窘迫和心动过速将促使团队立即获得肌钙蛋白I和CRP水平(这将是理想的与基线值比较的值)，从而更早发现心肌炎。

建立和实施循证监测方案，以促进氯氮平诱发心肌炎的早期识别，值得进一步研究。尽管肌钙蛋白水平升高已被证明是比肌钙蛋白CK更可靠的心肌损伤预测指标，但研究显示，在心肌炎病例中，其特异性为89%，敏感性较低(34%)[9］．换句话说，并不是所有疑似心肌炎病例的肌钙蛋白水平都升高，也不是所有肌钙蛋白水平升高都可以诊断为心肌炎。监测指南可能被证明是有益的，但需要进一步的研究来评估常规测量是否能早期发现心肌炎，并防止氯氮平的停用，氯氮平可能被证明是非常有益的。

除实验室数据外，临床症状也不应忽视。特别是在本病例报告中，患者可能在发现心肌炎前几天就有前驱症状(如胃肠道、呼吸道和泌尿系统)。然而，由于没有确定的方案来筛查这些症状，再加上患者潜在的智力残疾，诊断的时间可能会延迟。未来的循证监测方案可能包括结合临床症状和客观数据(实验室、生命体征等)，以增加氯氮平诱发心肌炎的早期检测可能性。

所有的卫生保健专业人员需要对这种潜在的致命心血管并发症保持高度的怀疑指数。该病例加强了建立基于证据的氯氮平使用监测指南的必要性，特别是在临床表现可能不典型或潜在诊断可能被忽视的儿科人群。

同意

获得了患者监护人的同意。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

参考文献

1. R. W. Buchanan， "氯氮平:疗效和安全性"精神分裂症的公告第21卷第2期4，第579-591页，1995。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. J. Kane, G. Honigfeld, J. Singer，和H. Meltzer，“氯氮平治疗难治性精神分裂症:与氯丙嗪的双盲比较”普通精神病学档案第45卷第5期9，第789-796页，1988。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. K. J. Ronaldson, A. J. Taylor, P. B. Fitzgerald, D. J. Topliss, M. Elsik，和J. J. McNeil，“通过对38例和47例对照分析确定氯氮平诱发心肌炎的诊断特征”，临床精神病学杂志，第71卷，第71期8, pp. 976-981, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. J. G. Kilian, K. Kerr, C. Lawrence, and D. S. Celermajer，“与氯氮平相关的心肌炎和心肌病”，《柳叶刀》第354期9193页，1841-1845页，1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. K. J. Ronaldson, P. B. Fitzgerald, A. J. Taylor, D. J. Topliss, and J. J. McNeil，“一项基于75例病例和94例对照分析的氯氮平诱发心心炎的新监测方案，”澳大利亚和新西兰精神病学杂志第45卷第5期6，第458-465页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. S. Varambally和P. Howpage，“与氯氮平相关的急性心肌炎”澳大拉西亚的精神病学，第15卷，第5期。4，页343-346,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. P. M. Wehmeier, M. Schüler-Springorum, P. Heiser，和H. Remschmidt，“氯氮平治疗的儿童和青少年心肌炎、心包炎和心肌病的潜在特征的图表综述，”儿童和青少年精神药理学杂志第14卷第2期2，页267 - 271,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. M. Shulman, a . Miller, J. Misher, and a . Tentler，《抗精神病药物治疗的患者心血管疾病风险管理:多学科方法》，多学科医疗保健杂志， vol. 7, pp. 489 - 501,2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. J. J. Layland, D. Liew, and D. L. Prior，“氯氮平诱导的心脏毒性:临床更新”，澳大利亚医学杂志第190卷第1期4，页190 - 192,2009。视图:谷歌学者

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