文摘

非典型抗精神病药氯氮平,已经被证明是优于其他抗精神病药物在治疗难治性精神分裂症患者。增加血浆氯氮平级以上治疗窗口可能与严重不良事件包括麻痹性肠梗阻。氯氮平的毒性可能与感染或药物过量后。在一个医疗紧急情况,区分有毒氯氮平摄入和侵染诱导毒性可能阻碍了相关的中枢神经系统的变化和氯氮平调制的炎症过程。这可能延迟及时启动一个量身定制的治疗策略。在这里,我们报告一例麻痹性肠梗阻发达的上下文中氯氮平的毒性。虽然临床毒性的根本原因并不明显,给予抗菌素治疗导致患者的临床状况的改善。这份报告表明血清c反应蛋白水平的价值和desmethylclozapine,氯氮平的主要代谢物,病原学的不清楚氯氮平治疗的毒性。

1。介绍

非典型抗精神病药物氯氮平(CLZ),证明是优于其他抗精神病药物在治疗难治性精神分裂症患者(1]。不过,可以使用氯氮平的限制数量的严重不良事件包括麻痹性肠梗阻、一个CLZ-induced抗胆碱能作用[2]。麻痹性肠梗阻与氯氮平治疗可能是侵染诱导(3,4]或由于有毒氯氮平摄入(过量)。鉴别诊断是很有挑战性的治疗医生考虑到相关的中枢神经系统的变化,如混淆,镇静精神错乱,甚至昏迷,氯氮平调制的炎症过程5- - - - - -10]可能面具临床症状和实验室指标的炎症。在这个报告中,我们讨论的价值血清CRP和CLZ代谢物,desmethylclozapine,病原学的不清楚氯氮平的鉴别诊断和治疗的毒性。

2。案例展示

精神分裂症患者,男,44岁,被称为急诊室,因为呼吸困难的症状,咳嗽、腹痛、恶心、呕吐、腹泻和嗜睡。胃肠道症状开始前几天他入学。病人是一个不抽烟的人,也没有类似的事件在他的病史。他的门诊药物包括锂(1000毫克/天),CLZ(300毫克/天)和奥美拉唑对胃肠道症状(20毫克/天)。他已经把CLZ超过10年了。病人被胃肠外科病房。入院时,物理检查发现24次/分钟的呼吸速率,血压135/100毫米汞柱,高脉冲率(125 bpm),正常体温为37.1°C,血氧饱和度94%,减少水泡在肺部听诊呼吸音,腹胀,温柔,hypertympanic注意腹部叩诊,亢奋的肠道的声音。实验室检测显示CRP升高(130 mg / L),一个正常的白细胞计数9.5×10⁹/ L,正常变形核中性粒细胞(中性粒细胞)计数/ L(<白细胞总数的80%)没有左移,血清ASAT 107 U / L(参考价值< 40 U / L),血清ALAT 223 U / L(参考价值< 45 U / L),血清肌酐173 umol / L(参考范围70 - 110 umol / L),血糖14.3更易/ L(参考范围3.5 - -7.8更易/ L)和血清钠(Na)的134更易/ L(参考范围135 - 145更易/ L)。一个普通的腹部x光显示扩张小肠循环。影像学上扩张的小肠和横结肠在CT扫描证实。胸部x光显示没有肺渗透。抗精神病药物的血浆水平测定显示CLZ 1301的水平μg / L(参考治疗范围200 - 600 ug / L), desmethylclozapine (Norclozapine NCLZ) 515年的水平μg / L进行NCLZ: CLZ比率约为40%。锂水平0.56更易/ L(参考治疗范围0.6 - -0.8更易/ L)。麻痹性肠梗阻的诊断继发于氯氮平中毒。CLZ和锂立即停止。患者接受静脉输液的营养补充剂包括0.9%氯化钠,氯化钾,以弥补diarrhoea-induced钾流失,并使用鼻胃管胃肠减压。因为疑似肺炎、阿莫西林/克拉维酸静脉输液的剂量200毫克TID管理10天。后第一周内机构的治疗和抗精神病药物的停用,同时改善病人的病情,回归正常的胃肠功能,CRP下降< 5 mg / L和CLZ等离子体水平到103年μ110年的g / L的NCLZ水平μg / L进行NCLZ: CLZ比率为107%。鉴于此,锂(400毫克/天)和CLZ(50毫克/天)readministered 9天postadmission(8天的阿莫西林/克拉维酸管理)。在CLZ readministration,病人发达进步的水样腹泻和腹痛。物理检查发现腹部压痛,减少肠道蠕动的声音,正常体温为36.5°C,血压120/80毫米汞柱,104 bpm的脉搏。血清肝转氨酶水平在正常范围内(ASAT 24 U / L)或轻度升高(ALAT 76 U / L)。同样,血清碱性磷酸酶(ALP)并不高,77 U / L(参考价值< 120 U / L)。虽然白细胞计数正常(4.6×10 e9 / L),有reelevation CRP (87 mg / L)和增加CLZ (336μg / L) NCLZ 71水平μg / L,使一个NCLZ: CLZ比率约为21%。粪便文化排斥的存在致病性葡萄球菌、沙门氏菌enteridis和梭状芽胞杆菌。鉴于腹泻的发病与readministration CLZ,同时CLZ再次停止在13天,保守的方法采用,直到病人的病情改善2天后(即。,一天15 postadmission)。后完成概要躯体的稳定条件和精神病人出院与下列药物:利培酮得宝25毫克/ 2周,锂800毫克/天,帕罗西汀10毫克/天。数据1和2演示CLZ变化,NCLZ和CRP水平和血清转氨酶的过程中病人的疾病和住院。

3所示。讨论

在这份报告中,我们的病人的住院证明,,有毒的高血浆CLZ水平伴随着麻痹性肠梗阻和c反应蛋白升高。没有结论性的临床、影像学和实验室证据侵染诱导的炎症反应,如发热、肺部嗜中性粒细胞浸润/嗜中性白细胞增多或中性粒细胞,左移。等临床表现可能会导致不确定性的根本原因CLZ高,过量和侵染诱导,因此在选择治疗策略包括抗菌治疗的早期管理。然而,使用抗菌素,阿莫西林/克拉维酸、病人导致改进他的临床状况,其次是c反应蛋白水平的下降。通常,发烧和嗜中性感染的临床特点。缺乏典型临床症状的感染可能预期在氯氮平毒性设置。中性粒细胞对细菌感染的第一道防线。中性粒细胞采用氧化的酶系统,髓过氧化酶(MPO)系统,生成有效的杀菌氧化剂包括超氧化物、过氧化氢和次氯酸5,6]。CLZ及其代谢物NCLZ已报告表现出细胞毒性效应,在中性粒细胞浓度的方式和他们的骨髓前体细胞(6]。在这方面,CLZ和NCLZ bioactivated MPO的外周血中性粒细胞系统对中性粒细胞活性nitrenium离子是细胞毒性。这种毒性作用导致中性粒细胞生理细胞死亡周期的加速度(6,7]。同时,氯氮平浓度的方式报道减少冷,药物,和脂多糖(LPS) induced-body高热(8- - - - - -10]。CLZ体温降低的效果是通过5 HT 1介导的主动和5 HT 2拮抗效应进而减少热量通过皮肤血管舒张生产和增加热量损失。

血清中氯氮平的主要代谢物desmethylclozapine。脱甲基氯氮平的调节主要是通过CYP 1 a2(70%)和由CYP 3 a4(在较小程度上3,4,11,12]。在正常情况下,血清水平的NCLZ和CLZ是相关的。NCLZ: CLZ率> 77%,随治疗时间已经在文献中报道(4,11,13]。大约2 - 5小时后氯氮平政府NCLZ可能超过氯氮平的浓度(13]。早些时候报道显示感染和CLZ毒性之间的关联(3,4]。假定这种关联机制表明,感染会使CYP 1 a2 90%通过循环增加il - 6、干扰素、肿瘤坏死因子-(3,4]。反过来,这妨碍了正常的CYP 1 a2 CLZ代谢转换的比例,因此NCLZ: CLZ可能减少。病人在本报告使用奥美拉唑作为伴随药物治疗胃肠不适。奥美拉唑是一种CYP 1 a2和CYP 3 a4诱导物,据报道CLZ等离子体水平降低41.9% -44.7%11]。观察到海拔CLZ在这个病人,因此,证实CLZ代谢酶的抑制作用,明确观察到低NCLZ: CLZ比率(40%)。与此同时,侵染诱导增加il - 6生产刺激肝细胞合成和分泌急性期蛋白质如c反应蛋白(3]。综上所述,最后的结果将是一个高(有毒)血浆氯氮平水平,减少NCLZ: CLZ率和血清c反应蛋白水平升高。识别这些实验室发现在精神、紧急情况下可能是至关重要的。发现有毒氯氮平浓度高、低NCLZ: CLZ率和c反应蛋白水平升高,即使没有可识别的临床感染的迹象,可以作为间接表明侵染诱导氯氮平毒性,因此证明早期使用抗菌素治疗。

另一个有趣的观察是腹泻和之间的关系增加NCLZ一起CRP下降:CLZ比率到21%达到107%后5日承认,见图1。第八天的腹泻开始阿莫西林/克拉维酸管理。这可能表明抗生素相关腹泻(AAD)。然而,阿莫西林/克拉维酸政府的路线(注射)使传染病AAD可能起源和粪便的阴性结果文化排除腹泻传染性的起源。同样的,检测不到发炎antibiotic-induced迹象干扰正常肠道菌群的功能,导致结肠癌和高分子量的碳水化合物的积累,因此,引起渗透性腹泻(14)无法解释CRP升高和下降在正常CLZ: CLZ比率。此外,正常血清水平的ASAT(半衰期时间12 - 24小时)和高山会反对近期肝细胞损伤引起的腹泻。血清中观察到轻微的海拔ALAT ULN(< 2倍)可以解释观察到的高。ALAT (223 U / L)承认和半衰期相对较长时间的循环ALAT(37-57小时),导致血清ALAT浓度缓慢下降。一个更可能的解释是氯氮平的早期管理没有完全健康的肠道上皮细胞。病人接受治疗了奥美拉唑对GIT投诉。麻痹性肠梗阻与肠道有关压缩,反过来,导致过敏和发炎的肠道上皮细胞(15],CLZ报道引起结肠炎和腹泻(16]。综上所述,readministration氯氮平的患者在这种情况下可能会增加肠道上皮细胞的炎性状态导致腹泻和肠道包括细胞因子il - 6分泌增加(17,18CRP升高和降低NCLZ: CLZ比率。

总之,我们表明,c反应蛋白升高和降低NCLZ: CLZ比率之间的鉴别诊断可以帮助过量和感染/炎症诱导氯氮平的毒性,因此,帮助提示治疗策略的选择。进一步的调查是必要的确认这个建议。

确认

作者希望表达他们的感谢朱莉Steenvoorden太太,每秒数据经理容积荷兰,修改语言这个手稿的内容。本文包含一些抽象的材料提出了临床药理学的荷兰社会会议上在2012年3月举行。