需要体外膜氧合的小儿重症SARS-CoV-2感染

摘要

绝大多数小儿SARS-CoV-2感染病例是轻微或无症状的，只有少数儿童死亡。我们报告了一例严重的COVID-19感染患儿，其症状为高炎症和消耗性凝血功能障碍，需要插管和体外膜肺氧合(ECMO)，并最终因ECMO并发症死亡。

1.导言

在2019年底，一种新的冠状病毒SARS COV-2被发现在人类中引起疾病，随后在全世界传播。据报道，由于SARS COV-2感染引起的COVID-19的成人死亡率为2～4.4%，病死率随年龄和并发症的增加而增加。1.到目前为止，体外膜肺氧合酶-2的儿童感染与较轻的儿童报道相比更为轻微，而很少有报道需要体外膜肺氧合（ECMO）的儿童。2.–4.]．我们报告一位16岁的女性患者，她患有多种慢性疾病，因SARS-CoV-2并发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，经体外膜肺氧合(ECMO)，最终因ECMO相关并发症死亡。

2.患者信息

患者为16岁拉丁裔女性，主诉为呼吸困难、发绀、发热，咳嗽、充血、嗜睡5天。她过去的病史值得注意的是，在18个月时接受化疗、放疗和减积术治疗，左半球胶质瘤的遥远病史，自2012年以来缓解，随后出现癫痫、全面发育迟缓和阻塞性睡眠呼吸暂停，不需要基线呼吸支持。就诊时，患者发热，呼吸急促伴氧饱和度(SpO)_2.)，对胸骨摩擦反应最小。患者面色苍白，毛细血管充盈延迟，双侧呼吸音粗大，呼吸音减弱并严重收缩。呼吸频率29，心率118，血压103/65 mmHg时生命体征显著。其余的检查与基线保持一致。

3.急诊科课程

在报告中，复苏工作遵循标准的高级生命支持指南(图1.)，包括静脉补液及给予怀疑败血症的抗生素。在肺顺应性差和高吸气压力下持续低氧血症的情况下开始采用袋罩通气。患者随后插管成功，但SpO_2.保持在70%到85%之间。呼吸性酸中毒患者初始静脉血气显著(pH为7.16;pCO_2.第67页胸片显示左侧几乎完全实变，右侧呈斑片状实变（图2.）.她的热点;_2.尽管使用了100%的FiO，但仍保持在70%至85%之间_2.呼气末正压滴定至14 cmH_2.吸吮产生少量血性分泌物，随后SpO急剧下降_2.50-60%。由于无法适当充氧以及需要显著的血管活性肌力支持，决定在转移到儿科重症监护病房（PICU）之前，插入静脉材料（VA）ECMO.患者在急诊室通过普通手术插管至ECMO，由于ECMO插管定位于颈内静脉，最初的回路流量不足得到改善，随后放置于右股静脉。

最初的实验室研究发现，低钠血症、低氯血症、低白蛋白血症、凝血功能障碍的症状、乳酸脱氢酶升高、肌钙蛋白正常、血小板减少、白细胞增多伴左移以及严重的全身炎症症状(见表)1.）.鼻咽抽吸物SARS-CoV-2阳性(造父变星Xpert Xpress Sunnyvale, CA)。呼吸道病原体检测(Biofire FilmArray Respiratory panel 2.0, Salt Lake City, UT)为阴性。血和尿培养呈阴性，气管吸出培养生长混合型上呼吸道菌群。根据患者最初的非局灶性神经检查，进一步进行头部成像，以优先将患者置于ECMO回路并转移到ICU。


实验室研究或干预	参考范围	生病第五天	疾病一天6	疾病的第七天	疾病的第八天	疾病一天9	患病第10天
实验室研究或干预	参考范围	住院日0	第一天住院	住院日2	住院第3天	住院第4天	住院第5天

白细胞（10^3./mcL）	5.20–9.70	13.68⟶5.93	18.74	17.76	14.00⟶4.98	5.72	4.39
Hbg (g / dL)	11.3 - -14.7	12.2⟶13.0	10.4	10.5	10.7⟶10.1	9.9	10.4
Plt (10^3./mcL）	150 - 500	102⟶70	69	49	96⟶44	98	104
ANC (10^3./mcL）	2.00 - -5.80	4.24⟶3.62	15.85	16.69	10.64	3.47	2．3
酒精度(10^3./mcL）	1.03 - -2.18	5.34 ⟶ 0.83	1.11	0.53	1.54	1.07	1.08
Neurophil乐队(10^3./mcL）	0–1.00	3.28 ⟶ 7.95	0	4.62	1．4	0	0
ESR(毫米/小时)	0–20		14	32	44	80	55
CRP (mg / dL)	0–0.9	19		24.8	21.2		14.8
PCT（ng/dL）	<0.1	3．1	8.5	7.9	5.8	10.8
肌钙蛋白I（ng/dL）	0 - 0.119	< 0.012		0.049	0.046
尿素氮（毫克/分升）	8至21	14	3.	5.	10	19	27
铬（mg/dL）	0.42–0.90	0.74	0.39	0.37	0.41	0.37	0.41
白蛋白(g / dL)	3.7 - -5.6	2．9	2．6	2．5	2．5	2．5	3．1
AST (U / L)	5 - 30	77	75	71	89	72	101
LDH(μ/ L)	340–670	1564	1514	1607	2205	2019	2020
乳酸(更易/ L)	0.50 - -2.00	5.6	2．00	１．５０	1.10	1．40	1．30
D-二聚体（微克/毫升）	≤0.48	3.41	3.76	2.71	1.94	1.55	1．70
PT（秒）	12.0 - -15.0	16.3	3.76	17.4	17.8	18．0	16．9
铁蛋白（ng/dL）	10–70	309	16.3	438	668	637	637
纤维蛋白原(mg / dL)	150–400	500	377	459	486	527	486
抗体		阿奇霉素、左氧氟沙星、万古霉素	头孢曲松钠,万古霉素	头孢曲松钠	头孢曲松钠	头孢曲松钠
输液或输血		pRBCs	血小板,25%白蛋白	血小板	pRBCs,血小板	血小板
SARS-CoV-2疗			羟氯喹,康复的等离子体	羟氯喹	羟氯喹，IVIG (1g /kg)	Anakinra	Anakinra
作用于血管的药物		再,norepinephrin	肾上腺素	肾上腺素	肾上腺素	肾上腺素

如果同一实验室研究的多次迭代在同一天获得，代表性的结果将在“⟶”之间显示。WBC:白细胞计数，Hgb:血红蛋白，Plt:血小板，ANC:绝对神经细胞计数，ALC:绝对淋巴细胞计数，ESR:血沉率，CRP: c -反应蛋白，PCT:降钙素原，BUN:血尿素氮，Cr:肌酐，AST:抽吸转氨酶，LDH:乳酸脱氢酶，PT:凝血酶原时间。

4.儿科重症监护病房课程

病人被麻醉并间歇性神经肌肉放松。她有瞳孔不等宽，左瞳孔大于右瞳孔，瞳孔反应性。当神经肌肉不放松时，她通过间歇性有目的的运动和非局灶性神经检查平等地移动所有四肢。考虑到患者的非局灶性神经检查、可靠的大脑近红外光谱、近红外光谱和前往CT扫描仪的风险，推迟了头部成像。入院期间的胸片显示持续的双侧多局灶混浊，与严重COVID-19和ARDS的报告一致。超声心动图显示左室功能轻度至中度减弱。

在整个住院过程中，她继续使用VA-ECMO进行机械循环支持，并对血流量和扫气流量进行滴定，以维持正常的组织氧气输送。她使用肺保护策略进行通气，肺顺应性持续较差。用双侧大脑NIRS监测神经状态，如她根据需要接受血液制品，选择的参数与公布的新冠病毒阳性患者指南一致[5.]．

患者接受为期3天的羟氯喹疗程，接受基线和每日QTc间隔评估，并进行实验室监测以评估药物反应。由于需要血管加压素支持和VA-ECMO，她当时不符合同情使用瑞德西韦的标准。她从医院的血库中获得了与之匹配的SARS-CoV-2恢复期血浆，这些血浆是在当地机构审查委员会批准作为一种紧急研究新药并获得患者母亲的同意后发放的。

患者表现出持续的全身炎症症状、低丙种球蛋白血症和巨噬细胞活化症状，包括高铁蛋白血症、血小板减少和乳酸脱氢酶升高。细胞因子研究表明炎症细胞因子水平显著升高（表1）1.）.给予1 g/kg静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和阿纳金注射液。总的来说，患者对这些药物的耐受性良好，没有明显的不良反应。给予IVIG后，她的c反应蛋白(CRP)有改善。在抗生素方面，她在整个住院过程中继续接受头孢曲松作为可能叠加的细菌性肺炎的经验治疗。

住院第5天，患者右侧瞳孔固定并扩张。头颅CT显示左侧硬脑膜下大量出血，导致明显的脐和镰下疝，并伴有左侧中线移位和右脑半球受压。由于预期预后不良，该家庭选择撤销生命维持支持。

5.讨论

迄今有关儿童SARS-CoV-2感染的报告表明，症状通常很轻微[2.]; 然而，已经公布了严重疾病和死亡病例[3.,6.]．尚未发表在COVID-19儿童中使用ECMO的病例报告;然而，根据注册数据，两名欧洲患者已成功脱离ECMO，一名在北美接受了ECMO，目前尚无结果[3.,7.]．

我们的患者患有严重的冠状病毒-19并伴有呼吸衰竭，需要紧急插管和ECMO插管。在与冠状病毒-19相关的儿科人群中，没有与插管预后和ECMO需要相关的数据。然而，该患者的初始实验室研究包括CRP、LDH、D-二聚体、铁蛋白升高在SARS-CoV-2感染的成年患者中，血小板减少、最初显著的左移以及随后的白细胞减少和淋巴细胞减少都与更严重的疾病有关[8.]．患者表现出严重COVID-19患者中出现的细胞因子风暴的迹象，包括过度炎症、巨噬细胞活化的迹象和进行性消耗性凝血功能障碍的证据。此外，她有证据表明，严重的COVID-19和巨噬细胞激活综合征相关的炎症细胞因子紊乱，包括IL-6、IL-18和可溶性IL-2受体水平显著升高[9]．

在治疗方面，我们的患者没有获准使用瑞德西韦，这种抗病毒药物正开始显示有可能缩短严重SARS-CoV-2感染患者的症状持续时间[10]，因为当时血管升压药支持和ECMO被排除在外。她接受了一个疗程的羟氯喹治疗，但随后被证明无效，并有心脏后遗症的风险。基于对小患者pop的安全性和有效性证据，恢复期血浆已开始作为重度新冠病毒-19病例的治疗严重病毒感染包括SARS-CoV-1和流感[11]，有新的证据表明SARS-CoV-2感染的病毒载量和死亡率降低[12]．虽然在COVID-19中没有得到充分研究[13]， IVIG已被用于其他疾病过程，以深度全身炎症、免疫失调和细胞因子风暴为特征，包括中毒性休克综合征和川崎病。我们的患者没有接受地塞米松或其他类固醇治疗，因为在她就诊时，类固醇治疗与COVID-19相关的细胞因子风暴的益处尚不清楚。大多数用于COVID-19治疗的疗法几乎没有证据，这使得确定最安全和最有效的治疗方案具有挑战性。此外，获得临床试验和实验性治疗指南往往排除或不考虑儿童。

据报道，因呼吸衰竭而需要ECMO的儿童患者的总生存率为58% [14,15]．迄今为止，已有1,117名确诊为SARS-CoV-2感染的成年患者接受ECMO支持(中位年龄:49岁;40-57岁)(https://www.elso.org/Registry/FullCOVID19RegistryDashboard.aspx）.在479名可获得出院数据的患者中，253人(53%)活着出院。成人数据表明，慢性肺病、心脏病和肥胖等共病增加了严重疾病的风险[16]．

ARDS(包括COVID-19引起的ARDS)治疗的标志是警惕的支持性护理。在这种情况下，采用ECMO时的肺保护通气策略，等待呼吸力学和天然气体交换的改善。而俯卧位和侧卧位对成人患者的氧合似乎是有益的[17目前还没有数据支持这种方法在儿童身上的应用。我们的患者由于血流动力学不稳定和股静脉插管而未置于俯卧位。

在考虑ECMO抗凝时，患者和回路相关血栓的风险必须与出血风险相平衡。可能导致该患者颅内出血的独特因素包括她的颅内恶性肿瘤病史，之前的化疗和放疗，最初血清钠的快速增加，ECMO支持所需的抗凝，第一次ECMO插管时牺牲右侧颈内静脉。据报道，16%使用ECMO的儿童因抗凝而发生颅内出血[14]出血的描述包括轻微的脑微出血或导致颅内疝的大型硬膜下血肿。在ECMO治疗的前4-5天，儿童的风险似乎最高[18].据报道，患有新冠病毒-19的成年患者存在促凝状态[19]，但还需要进一步的研究来更好地描述新冠病毒-19患儿（包括需要ECMO支持的患儿）血栓形成的风险。

该病例强调了具有复杂病史的儿童患者中新冠病毒-19的潜在严重性，包括可能需要ECMO和死亡风险。总体而言，该患者表现出与新冠病毒-19相关的多器官功能障碍、休克和心脏功能障碍，并有细胞因子风暴和凝血障碍的证据。

缩写

ECMO:	体外膜肺氧合
ARDS：	急性呼吸窘迫综合征
PICU:	儿科重症监护室。

发表本病例报告的书面知情同意已获得患者监护人的同意。

披露

Shannon M. Flood和Christina M. Osborne作为共同第一作者做出了同样的贡献。

利益冲突

作者没有利益冲突需要披露。

工具书类

“2019冠状病毒病(COVID-19)的流行和严重程度:系统综述和meta分析”，临床病毒学杂志，第127卷，第104371页，2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
R.Castagnoli，M.Votto，A.Licari等人，“儿童和青少年中的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染，”JAMA儿科，第174卷，第174期。9，第882页，2020年。视图:出版商的网站|谷歌学者
L. S.谢克德米安，N. R. Mahmood, K. K. Wolfe等，“美国和加拿大儿科重症监护病房收治的2019冠状病毒病(COVID-19)感染儿童的特征和结局，”JAMA儿科，第174卷，第174期。9，第868页，2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
R. L. DeBiasi, X. Song, M. Delaney等，“华盛顿特区大都市区儿童和年轻人的严重2019冠状病毒病”，儿科杂志，第223卷，第199-2032020页。视图:出版商的网站|谷歌学者
体外膜肺氧合的潜在作用：“Galm”、D. Fisher和D. Brodie“为COVID-19最危重患者做准备”《美国医学会杂志》号，第323卷。13，第1245页，2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
卢旭东，张磊，杜海涛等，“儿童SARS-CoV-2感染研究”，新英格兰医学杂志，第382卷，第2期17，第1663页，2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
A.Vavo，A.Munro，H.Goldstein等人，“儿科新冠病毒-19文献的证据摘要，”别忘了泡泡, 2020.视图:出版商的网站|谷歌学者
L.Wynants，B.Van Calster，G.S.Collins等人，“新冠病毒-19诊断和预后的预测模型：系统回顾和批判性评估，”BMJ， vol. 369, p. m1328, 2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
温文华，苏文华，唐海华等，“通过单细胞测序对处于恢复期的新冠病毒-19患者进行免疫细胞分析，”细胞发现，第6卷，第31页，2020年。视图:出版商的网站|谷歌学者
J. H. Beigel, K. M. Tomashek, L. E. Dodd等人，“瑞德西韦用于治疗covid-19的初步报告，”新英格兰医学杂志，2020年出版。视图:出版商的网站|谷歌学者
J.Mair Jenkins，M.Saavedra Campos，J.K.Baillie等人，“恢复期血浆和高免疫免疫球蛋白治疗病毒性严重急性呼吸道感染的有效性：系统回顾和探索性荟萃分析，”传染病杂志第211期1, pp. 80-90, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
邱汉斌，李晓阳，杜斌等，“2019年重症冠状病毒病患者的治疗要点（1），”肺结核与呼吸系统疾病杂志，第43卷，第4期，第273-277页，2020年。视图:出版商的网站|谷歌学者
曹伟，刘欣，白涛等，“大剂量静脉注射免疫球蛋白治疗2019冠状病毒病恶化患者”，公开论坛传染病，第7卷，第5期3、文章编号aa102,2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
L. A. Zabrocki, T. V. Brogan, K. D. Statler, W. B. Poss, M. D. Rollins，和S. L. Bratton，“体外膜氧合治疗小儿呼吸衰竭:生存和死亡率预测因素”，危重病医学第39卷第3期2, pp. 364 - 370,2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
A. R. Dal Nogare, G. B. Toews, and A. K. Pierce，“术后患者唾液弹性酶增加先于革兰氏阴性杆菌定植”美国呼吸道疾病回顾，第135卷，第2期3，第671-675页，1987。视图:出版商的网站|谷歌学者
郑智，彭峰，徐斌等，“新型冠状病毒肺炎危重和致命病例的危险因素:系统文献综述和meta分析”，杂志的感染第81卷第1期2，页16 - e25, 2020。视图:出版商的网站|谷歌学者
W.Alhazzani，M.H.Møller，Y.M.Arabi等人，“存活败血症运动：2019年患有冠状病毒病（COVID-19）的危重成人管理指南。”危重病医学，第48卷，第6期，第e440页，2020年。视图:出版商的网站|谷歌学者
“体外膜肺氧合术后儿童出血和血栓形成的相关因素”H. J. Dalton，R. Reeder，P. Garcia FiLon等。美国呼吸和重症监护医学杂志第196卷第1期6，第762-771页，2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
L.Spiezia，A.Boscolo，F.Poletto等人，“急性呼吸衰竭重症监护病房患者中与新冠病毒-19相关的严重高凝状态，”血栓和止血法号，第120卷。6、2020年。视图:出版商的网站|谷歌学者

儿科病例报告

摘要