患有21三体和21四体克隆的表型正常的21三体嵌合体儿童的急性巨核母细胞白血病

摘要

儿童急性巨幼细胞白血病(AMKL)是一种罕见的急性髓系白血病(AML)亚型，可分为两个亚组:(1)唐氏综合征(DS-)相关AMKL，一般预后良好;(2)非DS相关AMKL，一般预后较差。我们报告了一个AMKL的表型正常的孩子，他有21号三体染色体(T21)和21号四体染色体克隆。随后，她被诊断为马赛克T21。她接受了低强度治疗，结果很好。我们回顾了AMKL相关的细胞遗传异常和AMKL与DS的关系的文献。我们建议对T21阳性的表型正常儿童患者进行镶嵌T21的评估。

一。介绍

AMKL是一种罕见的AML亚型，发生在大约4-15%的新诊断的儿童AML中[1,2]. 然而，在唐氏综合征（DS）儿童中，AMKL是最常见的AML类型；DS患者AMKL的发病率是普通人群的500倍[2,3.]。从历史上看，非DS-AMKL与较差的预后有关，需要更高强度的化疗，而DS-AMKL与更有利的预后有关，尽管降低了强度的方案[1,2,4,5]. 先前的研究也表明，21三体嵌合体（T21）和相关的AMKL患者也可以接受低强度治疗，且效果良好[6,7]. 因此，正确鉴别DS-AMKL患者与非DS-AMKL患者很重要，因为每种患者的最佳治疗强度差异很大（表1)。在这里，我们报告一例AMKL与T21和四体21克隆在一个表型正常的孩子谁后来被诊断为马赛克T21。我们回顾了AMKL相关的细胞遗传异常和AMKL与DS的关系的文献。

2。病例报告

一个两岁的小女孩有一个月的增加疲劳和易怒的病史。她过去没有重大的病史。她的发育历史是正常的，除了轻度的语言迟缓。她的检查没有发现身材矮小、眼睛向上倾斜、鼻梁扁平、手指短、音调低或其他DS的表型证据。她的实验室显示全血细胞减少(WBC 7.8 TH/μ五十、 血红蛋白5.8 g/dL，血小板129 TH/μ五十、 和ANC 608/μL)正常尿酸，乳酸脱氢酶和铁的研究，没有外周细胞。胸部x光检查正常。

行骨髓穿刺活检及腰椎穿刺。脑脊液细胞学检查为恶性细胞阴性。她的骨髓抽吸物（BMA）流式细胞术显示没有免疫表型异常，主要由成熟的造血细胞和淋巴细胞（T细胞和多克隆B细胞）和少量共表达CD19/CD10（8%）的B细胞组成，大多数与造血细胞一致。BMA差异显示3%的爆炸。BMA涂片细胞密度低。没有明显的骨髓颗粒。造血细胞主要由淋巴细胞前体和分散的红系和髓系衍生物组成。未发现异常增生。偶尔会有血细胞。未发现肿瘤细胞簇。然而，她的骨髓活检是高细胞的（>95%细胞）和一些不典型的细胞（图1(一))。网状染色显示网状纤维增多(图2)1 (b)). 由于BMA和活检是非诊断性的，在骨髓核心进行了巨核细胞标志物CD61的免疫染色，显示出大量（>20%）CD61阳性的未成熟细胞，显示出组织学巨核细胞分化并以片状出现（图1 (c))。核心活检的形态学特征结合CD61免疫染色结果诊断为AMKL。

BMA检测的FISH显示两个细胞群- t21(13%)和tetrasomy 21(9%)。FISH阴性:删除9p21;t (9;22);髓系肿瘤中常见的MYC、MLL、IGH、E2A和GLIS2位点的重新排列和细胞遗传学异常。鉴定aml相关融合基因的RNA测序如下:DEK-NUP214 [t(6;9)]、KAT6A-CREBBP [t(8;16)]、−7、−5、5q、KMT2A-MLLT10 [t(6;11)]、KMT2A-MLLT4 [t(10;11)]、inv(3)(q21q26.2)、CBFA2T3-GLIS2 [inv(16)(p13.3q24.3)]、NUP98-KDM5A [t(11;12)(p15;p13)]、etvt - hlxb [t(7;12)(p36)(q36;p13)]、NUP98-HOXA9 [t(7;11)(p15.4;p15)]、NUP98-HOXA9 [t(7;11)(p15.1)]、NUP98-NSD1。PCR未检测到FLT3-ITD。靶向Sanger测序未检测到GATA1突变;靶向NGS未检测到WT1突变。

一旦确诊为AMKL，就获得IRB同意，并根据SJCRH协议AML16（NCT 03164057）对她进行治疗。她用阿扎胞苷（75 mg/m）进行表观遗传学启动²/第四天，第4至第0天，然后用阿糖胞苷（100毫克/米）进行诱导治疗²/q12 第1-10天静脉注射，柔红霉素（50 mg/m²/第1、3、5天静脉给药，右拉唑烷为心脏保护剂，依托泊苷(100 mg/m)²/第IV天第1至5天)。诱导第22天，BMA和活检结果均为恶性细胞阴性，21四体克隆无法检测。然而，仍有11%的细胞存在T21。由于担心根除四体性21克隆代表治疗AMKL爆炸,她可以镶嵌T21尽管缺乏表型DS的证据,她接受了皮肤活检/纤维母细胞文化鱼筛选显示T21在86%的成纤维细胞,从而确认马赛克T21的诊断。

根据COG方案AAML1531 (NCT02521493)标准风险臂，她的治疗从强化非DS-AML治疗改为降低DS-AML化疗强度，并按照COG AAML1531备忘录(2018年10月18日)的建议，增加一个cytarabine和天冬酰胺酶周期[8]. 她的阿糖胞苷、柔红霉素当量、依托泊苷的总剂量和化疗周期数见下表1并与非DS-AMKL和DS-AMKL治疗进行比较。

她对治疗的耐受性很好，两次出现3级菌血症，没有4级非血液学并发症。在最后一次医学随访中，她已经停止治疗11个月，恢复得很好，没有证据表明治疗相关的毒性或复发。

3.讨论

在本报告中，我们提出一个AMKL的病例与马赛克T21。大约1.3-5%的唐氏综合征患者有T21马赛克[9]。根据人口研究，约37.5%的T21嵌合体患者仅通过体检就能检测到，而非嵌合T21患者的检测率为100% [9]。已报告的病例，儿童AMKL与GATA1突变，导致诊断之前未识别的马赛克T21;这些患者中有一部分具有正常的表型[9]。由于无法仅通过体检排除mosaic T21，且儿童非ds - aml中体T21的发生率较低[10]，我们建议没有已知DS但T21阳性的AML患者应通过皮肤活检对生殖系T21进行评估，即使没有DS的表型特征。区分DS-AML和非DS-AML是很重要的，因为总的来说，DS-AML的预后比非DS-AML要好，而且DS-AML患者可能接受强度较低的治疗，但预后良好[5- - - - - -7]。此外，DS患者与治疗相关的毒性风险增加;高强度治疗不必要地增加治疗相关的毒性和死亡率。如表所示1，这名患有AMKL和mosaic T21的儿童能够在不影响治疗结果的情况下接受较低的蒽环素和阿糖胞苷的累积剂量。

AMKL是由一组异种突变引起的[2,4,11]. 基于这些突变，儿童AMKL可分为高风险组和标准风险组。NUP98/KDM5A、CBFA2T3/GLIS2、KMT2A重排病灶和单体7（NCK-7）独立预测预后不良，AMKL患者有这些遗传改变时应加强治疗[4]。RBM15/MKL1融合的非ds -AMKL患者预后良好，如果AMKL对诱导治疗反应良好，可以接受标准强度的治疗。DS-AMKL以GATA1突变为特征，经低强度化疗后预后良好。非DS-AMKL中常见的重排(RBM15/MKL1、CBFA2T3/GLIS2、NUP98/KDM5A和KMT2A重排)在DS-AMKL中不发生[2,4,5,12,13]。虽然GATA1突变通常与DS-AMKL相关，但也有少数病例非DS-AMKL与GATA1突变相关，通常与获得性T21相关。这些患者的预后也很好[2,4]。

AMKL常与骨髓纤维化有关，由于难以通过骨髓抽吸获得足够的白血病细胞，这可能会延迟诊断。在骨髓纤维化的背景下，通过骨髓抽吸对免疫表型、细胞遗传学和遗传异常的评估可能产生假阴性结果。在本病例报告中，有一名患有马赛克T21和DS-AMKL的儿童，对BMA进行流式细胞仪检测未发现免疫表型异常，对BMA进行形态学检查未发现肿瘤细胞簇，BMA未能显示预期的GATA1突变。上述阴性结果可归因于骨髓中的低白血病负荷。值得注意的是，在小于50%的患者有核细胞中存在的GATA1序列变异可能无法通过用于评估该儿童BMA的GATA1突变的靶向Sanger测序方法检测到。为了便于诊断可疑的AMKL，我们建议用免疫染色法对巨核细胞标志物CD42b和/或CD61进行骨髓活检[14]。在本例中，CD61免疫染色证实AMKL。

总之，本例强调了在AML和T21阳性克隆儿童中检测镶嵌T21的重要性。仅缺乏典型的表型特征不足以排除马赛克T21。患有镶嵌型T21和AML的儿童患者可以接受低强度治疗，效果良好，降低治疗相关的发病率和死亡率。

缩写

AMKL:	急性megakaryoblastic白血病
AML:	急性髓系白血病
数据：	唐氏综合征
T21:	称21三体综合症
Non-DS-AMKL:	非唐氏综合征患者的AMKL
DS-AMKL:	AMKL在唐氏综合征患者中的应用
Non-DS-AML:	没有唐氏综合症的AML患者
DS-AML:	唐氏综合征患者AML
白细胞:	白细胞计数
血红蛋白：	血红蛋白
非国大：	中性粒细胞绝对计数
脑脊液：	脑脊液
鱼:	荧光原位杂交。

利益冲突

作者没有任何利益冲突需要披露。

工具书类

1. U、 H.Athale，B.I.Razzouk，S.C.Raimondi等人，“儿童急性巨核细胞白血病的生物学和预后：单一机构的经验，”血，第97卷，第12期，第3727-37322001页。查看位置：出版商的网站|谷歌学术搜索
2. T、 A.Gruber和J.R.Downing，“儿童急性巨核细胞白血病生物学，”血，第126卷，no。8、2015年第943-949页。查看位置：出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 《唐氏综合症患儿白血病的起源》，J. K. Hitzler和A. Zipursky，自然评论癌症，第5卷第1期1、2005年11-20页。查看位置：出版商的网站|谷歌学术搜索
4. J. D. E. de Rooij, R. Masetti, M. M. van den heuveli - eibrink等，“复发性异常可用于儿童AMKL风险组分层:一项回顾性组间研究，”血，第127卷，no。26，第3424-3430页，2016。查看位置：出版商的网站|谷歌学术搜索
5. J. W. Taub, J. N. Berman, J. K. Hitzler等人，“改善唐氏综合征的骨髓性白血病的结果:来自儿童肿瘤组AAML0431试验的报告，”血，第129卷，否。25页，3304-3313,2017。查看位置：出版商的网站|谷歌学术搜索
6. K、 Kudo，A.Hama，S.Kojima等人，“马赛克唐氏综合征相关急性髓性白血病不需要大剂量阿糖胞苷诱导和巩固治疗，”国际血液学杂志，第91卷，第4期，第630-6352010页。查看位置：出版商的网站|谷歌学术搜索
7. Y、 Ravindranath，E.Abella，J.Krischer等人，“唐氏综合征中的急性髓系白血病（AML）对化疗高度敏感：儿童肿瘤组AML研究8498的经验，”血，第80卷，no。9、1992年第2210-2214页。查看位置：出版商的网站|谷歌学术搜索
8. “AAML1531标准风险臂的SMC中期监测结果和闭合，唐氏综合征急性髓系白血病的风险分层治疗:第3期COG研究”，2018。查看位置：谷歌学术搜索
9. P. Papavassiliou, C. Charalsawadi, K. Rafferty，和C. Jackson-Cook，《三体21的镶嵌:评论》，美国医学遗传学杂志A部分，第167卷，第1期，第26-39页，2015年。查看位置：出版商的网站|谷歌学术搜索
10. c.j. Harrison, r.k. Hills, a.v. Moorman等，“儿童急性髓系白血病的细胞遗传学:英国医学研究委员会治疗试验AML 10和12，”临床肿瘤学杂志，第28卷，编号16页，2674-2681,2010。查看位置：出版商的网站|谷歌学术搜索
11. J、 D.E.De Rooij，C.Branstetter，J.Ma等人，“儿童非唐氏综合征急性巨核细胞白血病的特征是具有不同结局的不同基因组亚群。”自然遗传学，第49卷，第3期，第451-4562017页。查看位置：出版商的网站|谷歌学术搜索
12. J、 Wechsler，M.Greene，M.A.McDevitt等人，“唐氏综合征巨核细胞白血病GATA1获得性突变，”自然遗传学，第32卷，no。1, pp. 148-152, 2002。查看位置：出版商的网站|谷歌学术搜索
13. J、 K.Hitzler，J.Cheung，Y.Li，S.W.Scherer和A.Zipursky，“唐氏综合征的短暂性白血病和急性巨核细胞白血病的GATA1突变”血，第101卷，第11期，第4301-43042003页。查看位置：出版商的网站|谷歌学术搜索
14. A. Orazi, D. P. O 'Malley, J. Jiang等，"伴有骨髓纤维化的急性全髓细胞病:一种有别于急性巨幼细胞白血病的实体，"现代病理学，第18卷第2期。5，页603-614,2005。查看位置：出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2020 Eric Won等人。这是一篇在创作共用署名许可，它允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制，前提是正确引用了原始作品。