前垂体机能减退和治疗反应在亨特综合症:比较两个病人

文摘

垂体机能减退是一个临床上重要的诊断和此前还没有报道亨特综合症。我们对比两例解剖垂体异常:一个与前panhypopituitarism和其他完整的垂体功能。患者1,一个10岁的男孩亨特综合症,为贫困增长和评估是一个异位后脑垂体。内分泌测试显示缺乏生长激素(GH),继发性肾上腺功能不全和三级甲状腺功能减退。增长速度的改善激素替代(GH、甲状腺素和皮质类固醇)被;然而,最终成人身高仍然妥协。病人2,一个13岁男猎人综合症,是增长评估失败。他有一个大空蝶鞍后方流离失所的垂体。内分泌功能测试是正常的审判GH-treatment收益率没有显著的影响。Panhypopituitarism与垂体异常没有被之前报道在亨特综合症和意外的发现显著的临床重要性。 In the setting of documented anterior hypopituitarism, while hormone replacement improved growth velocity, final height remained impaired. In patient 2 with equivocal GH-testing results, treatment had no effect on linear growth. These cases highlight the importance of careful clinical assessment in Hunter syndrome and that judicious hormone replacement may be indicated in individual cases.

1。介绍

亨特综合征的x染色体黏多醣存储(MPS)疾病由于缺乏iduronate-2-sulfatase活动由突变引起的id309900年基因(人类)。与身材矮小患者通常出现在儿童早期,粗糙的面部特征,关节挛缩,肝脾肿大,心脏瓣膜缺陷,而且,一些儿童发育迟缓。

身材矮小的无处不在的存在亨特综合症通常被认为是一种疾病的特性而不是二级基础内分泌病。很少有报道评估生长激素(GH)函数在亨特综合症和那些,GH轴通常被发现是完好无损1,2]。身材矮小的终极原因在大多数情况下,亨特综合征很大程度上保持着不为人知的;然而,它被认为涉及骨的生长板干扰(3]。据我们所知,没有报告的垂体机能减退亨特综合症。

在这个报告中我们提出两个男性严重身材矮小和亨特综合症患者评估垂体机能减退后发现异常垂体颅MRI解剖。情况下1被发现患有异位脑垂体后叶和前panhypopituitarism情况2被发现有一个大空鞍后方流离失所的垂体和正常垂体功能。这些情况下强调一个内分泌病可能存在于一些猎人综合症患者。此外,我们展示增长速度的改善患者垂体机能减退后激素替代制度和缺乏反应患者完整的垂体功能。病人仍显著危害的最终高度。

案例1。这个病人在8个月大的气孔亨特综合征特征。Iduronate 2-sulfatase活动很低(< 5 nmol / 4 hr /毫升血浆;参考167 - 475 nmol / 4 hr /毫升血浆)(Floyd斯奈德,阿尔伯塔省儿童医院,卡尔加里),他发现有一个c。213 c >突变id基因(彼得·雷儿童医院、多伦多)。在9年4个月大的时候,他开始静脉Idursulfase 0.5毫克/公斤/星期依照标准亨特综合症的临床管理5]。Idursulfase前生长速度明显受损在0.7厘米/年(−6.1。)但是改进治疗3.7厘米/年(−2来自南达科他州。当时,他的身高是6.9。下面的意思。10岁,颅颅颈交界区MRI表现监控抹杀在透露一个异位脑垂体后叶浅蝶鞍(图1(一))。除了严重的身材矮小,垂体机能减退的症状与体征并不存在。
fda考虑到脑下垂体形态学改变,一个完整的内分泌评价表明:血清胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1), 58岁μg / L(143 - 693年μg / L;正常的骨龄:50 - 286年μg / L)清晨血清皮质醇,43 nmol / L (200 - 690 nmol / L;1.56μ7.25 g / dL (-25μ7.9 g / dL))和游离t4, pmol / L(汽车pmol / L;0.61毫微克/分升(0.78 -1.94 ng / dL))。骨龄5年在11年的实足年龄。
峰左旋多巴/普萘洛尔刺激血清GH水平为0.2μ(> 8 g / L 90分钟μg / L)。血清皮质醇水平(0)、30和60分钟后管理1微克合成ACTH (cosyntropin) 44 (1.59), 149 (5.40), 177 (6.41) nmol / L (μ分别为g / dL)(正常> 500 nmol / L(正常> 18岁μg / dL))。韦后静脉注射(普罗瑞林)0.16毫克,血清TSH测定3.15,28日,45.06,43.2,和41.47 / L(0)、20、40、60和120分钟。这些结果证实了GH缺乏,继发性肾上腺功能不全和三级甲状腺功能减退。结果总结在表1。
更换后皮质类固醇、左旋甲状腺素和人类生长激素(0.18毫克/公斤/星期,皮下注射,每天一次,每周6天),生长速度增加到10厘米/年(南达科他州+ 2.05)在前8个月,前几年的速度的两倍以上(图2(一个))。随后,增长速度维持在9厘米/年治疗的前两年,然后4.8厘米/年未来三年的治疗。16岁,他的身高是5.0低于均值,时任增加1.3。启动人类GH和总增加1.9。爱Idursulfase的起始。在17年,GH停止由于关注脊柱侧弯、驼背。今年的增长速度是0厘米/年后GH的停止。的分子检测PROP1没有识别出任何疾病相关基因突变和没有确定备用GH缺乏的原因。

例2。第二种情况在7岁的亨特综合症的典型特征。他察觉血清iduronate 2-sulfatase活动(Floyd斯奈德,阿尔伯塔省儿童医院,卡尔加里)和一种新型c。326 g >的一个突变id基因被确定(Tracy Stockley,儿童医院,多伦多)。常规脑成像显示一个大空蝶鞍和后方流离失所的脑垂体(图1 (b))。Idursulfase启动之前,身高是4.8−金丝和平均增长速度是1.1厘米/年(−6.3。)。病人开始标准Idursulfase替换为12.8年,显示边际改善1.4厘米/年增长速度(−6。爱;图2 (b))。
101年是血清igf - 1水平μg / L(226 - 903年μg / L;正常的骨龄:50 - 286年μg / L),因此测试进行挑衅。左旋多巴/普萘洛尔刺激GH水平正常的峰值在60分钟为35.3μ8 g / L(正常>μg / L)。骨龄的实足年龄13年11个月推迟了5年9个月。内分泌的其余部分的测试显示,没有证据表明前或后垂体功能障碍包括正常甲状腺功能和肾上腺轴。因为这个病人有一个完整的GH回应刺激他不符合省级GH治疗,因此没有进行。在18岁8个月,促性腺激素刺激试验由于缺乏执行第二性征的发展(6毫升睾丸,性成熟评级阶段2)显示峰值16 IU / L LH和FSH的13个国际单位/ L 60分钟。
尽管他正常GH刺激测试,病人要求GH的审判。总经理审核后由当地内分泌部分,医生(Paola卢卡作者)同意GH治疗试验。尽管他的实足年龄19年2个月,他对x射线的生长板仍未溶化的。GH治疗开始剂量为0.1毫克/公斤/星期,后来增加到0.3毫克/公斤/周。GH启动之前,脊柱和脊柱侧凸和股骨头坏死髋关节x射线为负;超声心动图完成之前和之后的GH GH后开始执行和睡眠评估开始。应对GH贫穷与变化在1.7厘米的高度超过9个月,GH是停在这一次(图2 (b))。他没有经历任何不良副作用的注射。

2。讨论

我们对比亨特综合征2例,两人被发现显著增长障碍与底层亨特综合征的诊断和偶然发现垂体解剖学异常(3]。情况下1被发现患有异位脑垂体后叶和GH缺乏前垂体机能减退,继发性肾上腺功能不全和三级甲状腺功能减退。情况下2有大量空鞍,后方位于垂体,没有发现内分泌赤字。患者1用激素替代治疗,改善持续增长速度与前几年相比。病人2,产生足够的GH,没有显示响应GH注射。患者持续,重大妥协最后成人身高。我们对比这2例主要强调需要小心亨特综合症患者的内分泌评估。虽然以前的报告表明,GH治疗可能不会有助于亨特综合症患者一般情况1文档panhypopituitarism的频率,这还有待确定,在某些病人可能共存。在这个子集的亨特综合症患者,与皮质类固醇激素替代,甲状腺激素,和生长激素可能是至关重要的,以防止endocrine-associated发病率,死亡率。

一个j蝶鞍在亨特综合症是一种常见的发现并不是特定于单个议员疾病(6,7]。据我们所知,没有发表的报告描述了猎人的异位脑垂体后叶和空蝶鞍综合征。议员综合症,一个空的鞍已经报道在两个议员VI (Maroteaux-Lamy综合征)患者。只有一个病人被发现有孤立的GH缺乏,而另一个有完整的垂体功能(8,9]。

亨特综合征的特点是积累的硫酸乙酰肝素和硫酸dermatan由于缺乏iduronate 2-sulfatase。一系列的内分泌器官已确定有显著积累的葡糖氨基葡聚糖解剖研究。这些器官包括胰腺、肾上腺皮质细胞肾上腺、睾丸间质细胞的睾丸,甲状腺滤泡上皮细胞,和chromophobe垂体细胞(10,11]。尽管存在垂体内的粘多糖,垂体功能通常被报告为正常。托莱多和他的同事报道3兄弟亨特综合症谁基底GH水平在为过范围内(2]。对GH挑衅被胰岛素耐量试验正常,lysine-vasopressin刺激。一个没有大哥的左旋多巴反应被发现。纳尔逊和卡森在一个13岁的病人被证明有一个完整的GH,肾上腺,thyroidal,性腺轴响应标准挑衅测试(1]。

前垂体机能减退的识别情况1是至关重要的。诊断、治疗和教育围绕中央肾上腺机能不全和甲状腺功能减退可能对生活质量产生重大影响,发病率和死亡率。值得注意的是,除了他的成长失败,我们的病人无症状尽管被发现垂体机能减退。他没有显著改变症状激素替代后,除了增长的改善。

响应在亨特综合症和GH;然而,尽管一个适当的回应,最终高度通常仍明显受损。Polgreen和米勒发表了一份报告,记录在两个猎人GH治疗综合症科目(12]。第一次见到诊断标准的GH缺乏arginine-clonidine刺激GH峰值水平为6.6μg / L。第二有一个边缘9.6 GH峰值水平μg / L。两个受试者接受低剂量GH治疗(0.1毫克/公斤/周)和有很好的响应GH在治疗的第一年。患者1生长速度增加到10.3厘米/年今年前6个月减少到3.4厘米/在接下来的6个月。同样,病人2增加到14.2厘米/年,下降到7.6厘米/年在随后的6个月。唯一的不良事件发生在第二个病人,小腿疼痛。最终身高没有报道。纵向观察研究评估GH治疗的效果在23个投手综合症和亨特综合症患者的增长速度没有发现区别对待GH和未经处理的(13]。然而,这些处理GH缺乏倾向于更高的增长速度。

总体而言,在所有议员综合症,GH治疗的经验是有限的。其中最大的小组报告文学是投手综合症(MPS IH)类型。回顾性研究评估8孩子对待GH造血细胞移植后(14]。三个孩子记录GH缺乏(刺激GH峰值< 10μg / L)。治疗后1年,平均增长速度适度增加从3.5到5.2厘米/年。作者强调了需要仔细监测议员的骨科并发症管理GH时症状;他们报道4单独肌肉骨骼并发症包括发展驼背,脊柱侧凸的恶化,恶化膝varum,新出现了资本股松果体。

重要的是要强调,大多数出版报告GH在猎人使用综合症主要集中在短期内增长反应。很少有记录反应最终的成年身高。已报告在小幅上涨,最终的成年人身高通常仍明显受损。此外,在某些情况下,这可能是肌肉骨骼并发症为代价的。最终,研究和仔细考虑需要评价这些疗法的影响患者的生活质量。在情况下1已经证明的改善与GH治疗高度,这是与脊柱侧弯、驼背的发展有关。

临床难题存在于识别内分泌赤字亨特综合症患者,尤其是GH缺乏。亨特综合症的增长失败是无处不在的特性与受损的增长开始在4 - 6年。12年,几乎所有病人高度低于第三百分位(3,12)和无法证明青春期的成长(15]。机构的酶治疗效益高的分数已经观察到(16]。这两个我们这里的病人报告说有一个轻微的改善酶替代后生长速度,但持续的增长失败导致内分泌评估和随后的挑衅测试筛选。

在我们报道的病人,检查内分泌与igf - 1测试没有有益的患者年龄较低的结果,而这些规范化当纠正骨龄。基于这些2例,人体测量数据和筛选调查有助于区分GH缺乏亨特综合症。鉴于这些观测,我们提倡合理使用亨特综合症患者的内分泌功能测试。作为演示,以防1,这是特别重要的在这些异常在人垂体影像学研究临床上重要的共病垂体机能减退可能被发现。

无关的结论,我们提出2亨特综合症患者都评价垂体机能减退后垂体影像学异常的识别。在这两种情况下有相似的初始增长模式和演讲,只有如此1被确认有垂体机能减退,与GH缺乏、继发性肾上腺机能不全,和叔甲状腺功能减退。情况下1表现出显著的响应与持续增长响应激素替代治疗。情况下2正常垂体功能和GH的审判没有回应。这些情况下突出儿童内分泌系统评价的必要性与亨特综合症。

信息披露

博士Munier努尔报告研究基金、咨询公司和/或旅行资金从礼来公司,辉瑞,OPKO生物制剂。Paola卢卡博士报告研究经费从诺和诺德和Versartis Inc . Aneal汗博士报告研究资助,议长费,从夏尔和旅行基金。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢信息在医学博士和实验室提供的历史罗宾·凯西艾丽西娅Chan博士j·t·r·克拉克博士和托尼Rupar。

引用

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