与黏膜类天疱疮相关的严重难治性膜性肾病1例

摘要

原发性膜性肾病(MN)和粘膜类天疱疮(MMP)是两种具有明确诊断和治疗指南的自身免疫性疾病。在某些病例报道中，锰与大疱性类天疱疮(BP)有关，但锰与其他大疱性疾病的关系尚不清楚。MN和MMP的关联很少被描述，关于这种关联的处理也很少有数据存在。我们报告一例严重难治性膜性肾病继发于黏膜类天疱疮，并成功地用利妥昔单抗治疗。一位35岁女性患者因新发全身性水肿和蛋白尿就诊。肾活检证实为MN。尽管使用了大剂量的全身糖皮质激素、霉酚酸酯和硫唑嘌呤治疗，肾病范围的蛋白尿仍然存在，即使每天使用40毫克的强的松。然后患者开始接受美罗华注射，诱导黏膜类天疱疮和膜性肾小球肾炎缓解。这表明MN可能继发于MMP，而利妥昔单抗可能有助于缓解标准治疗无效的病例。

1.介绍

膜性肾病(MN)是成人肾病综合征最常见的病因，也是最常见的原发病因。MN可能与乙型肝炎、自身免疫性疾病、恶性肿瘤和某些药物有关[1那2]．大疱性类天疱疮(BP)是一种获得性自身免疫性大疱性疾病，其特征是皮肤或粘膜上出现紧张性水疱，并伴有浆液或出血性内容物，而粘膜类天疱疮(MMP)主要累及粘膜，最常见的是口腔和结膜[3.那4.]．锰与BP有相关报道。然而，只有1例同时出现MN和MMP [5.]．因此，与MMP相关的MN的适当管理是未知的。我们举报了用Rituximab成功处理的MMP相关的MN的严重耐火情况的患者的病例。

2.案例展示

一位35岁的白人女性因病因不明的难治性全身性水肿及肾病综合征而来本院就诊。既往病史是重要的MMP和良性卵巢囊肿。肾癌和强直性脊柱炎家族史显著。

患者最初因口腔黏膜和皮肤出现大疱性病变和糜烂而转介皮肤科(见图)1）.活检显示表皮下水疱，直接免疫荧光显示IgG和C3沿着基底膜呈线性沉积。患者还发现有循环抗基底膜抗体，证实了疑似MMP的诊断。开始局部糖皮质激素治疗，临床反应甚微。然后开始大剂量全身糖皮质激素诱导疾病缓解。

三个月后，患者介绍了新的新版水肿和泡沫尿液。初始上处理显示肾病范围蛋白尿（每24小时18克），具有正常的肌酐清除。患者迅速提及肾脏学家进行调查和肾活检。肾活检揭示了具有免疫荧光的Mn，显示IgG型抗体和C3沿着具有免疫复合沉积物的肾小球毛细管的假胶型图案中的C3沉积物。肾脏活检不存在PLA2R表达。

初步评估显示，上肢和下肢有网状增生和轻微网状增生。没有提示潜在结缔组织疾病或系统性血管炎的症状史。常规实验室检查显示为严重低白蛋白血症(20 g/L)，但其他方面均无异常，包括艾滋病毒(HIV)、乙型肝炎(hepatitis B)和丙型肝炎(hepatitis c)阴性。结缔组织病和血管炎血清学检查无异常，抗核抗体(ANA)、可提取核抗原(ENA)、双链DNA抗体(anti-DNA)，类风湿因子(RF)，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)，肾小球基底膜抗体(抗gbm)， C3-C4，肌炎组，抗磷脂组，冷球蛋白。血清蛋白电泳和血清轻链未显示单克隆γ病。血清抗pla2r抗体阴性。胸部和腹部的CT扫描没有明显的恶性肿瘤迹象。诊断为MMP继发的MN。

经过两个月的高剂量口服泼尼松（1mg / kg）后，水肿明显减少，血清白蛋白增加。开始肌霉醇（MPa）以解决Mn和MMP，并滴定每天两次达到1080毫克，具有口腔糖皮质激素的逐渐锥度（图2）.初始实验室随访显示蛋白尿还原（图3.）.

（一种）

（b）

6个月后，口服强的松(20 mg/天)和MPA (2160 mg/天)，患者出现MMP和anasarca复发。增加口服糖皮质激素，停用MPA，患者开始服用硫唑嘌呤，但因胃肠道副作用迅速停用。

利妥昔单抗375 mg/m²由于缺乏对MMP和MN的霉酚酸酯MOFETIL的反应，并且对偶氮嘌呤的不耐受，因此规定了每周一次剂量。在起始rituximab后4个月的评估，观察到临床缓解，没有水肿，解决皮肤症状，以及蛋白尿的减少（图3.）.Rituximab的第二个循环（375 mg / m²每周四周）6个月内施用6个月，以维持皮肤缓解并进一步诱导MN缓解。在起始rituximab后12个月后随后进行，保持皮肤缓解，蛋白尿完全解决，患者的血清白蛋白正常，这允许完全停止口服泼尼松。虽然B细胞重新掺杂在最后一次Rituximab输注后12个月，但患者在最后一次输注后18个月内仍然完全缓解。

3.讨论

Mn最常是初级的，并且已与磷脂酶A2受体抗体（PLA2R）相关联，该抗体高达80％的患者[1]．对严重Mn的治疗包括高剂量糖皮质激素和环磷酰胺。然而，最近的证据表明，单克隆抗CD20抗体利妥昔单抗相当于缓解诱导的环磷酰胺，并且可以在延长后续期间减少蛋白尿复发[4.那6.]．

锰与BP有关的报道已有报道。MN和BP之间存在组织学相似性，线性IgG和C3沉积在这两种情况中起关键作用[1那4.]．与BP相关联的MN的确切机制不详。然而，BP的发病机制涉及自身抗体（主要是IgG，尽管已经记录了某些形式的IgA或IgA相关疾病），其针对表皮基底膜蛋白BP180（胶原蛋白XVII）和BP230（BPAG1）。最近的数据显示肾脏中的BP180表达也可以解释这两种疾病中的重叠[4.]．

我们的患者表现为MN合并MMP，其中以黏膜病变为主，而不是BP [3.]．MMP除了表达针对BP180和BP230的抗体外，还受针对laminin-332、collagen VII和的抗体的表达驱动α6.β4整联蛋白。这些蛋白质在上皮层的更深层中表达，已经提出了MMP的主要粘膜病变后面的机制，并且与BP相比，其在瘢痕病变的发病率增加[5.]．与BP一样，抗BP180抗体的表达可以解释MMP中肾脏疾病的发生。此外,α6.β4整合素已被发现在肾细胞中表达，并可能导致MMP患者的MN [7.]．

报道了1例MN和MMP并存的病例，但对这种相关性及其最佳处理知之甚少[5.]．该病例与我们的患者存在某些相似之处，最显著的是在皮肤和肾脏活检中均存在线性IgG和C3沉积，广泛的检查显示患者MN无其他解释(包括阴性PLA2R抗体)。此外，皮肤和肾脏的耀斑同时出现，就像我们的病例一样。然而，我们的患者与本例不同的是肾脏疾病的严重程度和肾病范围的蛋白尿。

MALDMMP通常用局部糖皮质激素进行管理，而严重的病例通常用高剂量全身糖皮质激素治疗，其次是其他全身药物，如霉酚酸酯MOFETIL或AZATHIOLINE以保持疾病缓解。

MN合并BP的最佳治疗策略尚不清楚，尽管传统疗法联合使用糖皮质激素快速缓解，随后使用霉酚酸酯或硫唑嘌呤作为糖皮质激素保留剂[4.]．我们的患者对常规治疗没有反应，因此开始接受利妥昔单抗疗程，据报道这是一种有效的治疗MN与BP相关的药物[5.那6.那8.-10.]．

Rituximab是一种单克隆抗cd20抗体，能够诱导患者MMP和MN的完全缓解。b细胞异常和由此产生的抗体被认为是MN、BP和MMP发病机制的一部分[6.那8.那10.]．这提供了对Rituximab在治疗许多自身免疫疾病的功效的说明，特别是在其IgG依赖性形式中，因为这些疾病的发病机制可能进一步取决于B细胞异常。

4.结论

MN可继发于MMP，在标准治疗无效的病例中，利妥昔单抗可能有助于缓解。长期随访是必要的，以进一步评估预后，复发风险，并需要后续的美罗华输注维持。

数据可用性

在本研究中使用和/或分析的数据集可从通讯作者在合理要求。

参与者签署了发表同意书(可根据要求提供同意的证明)。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者都贡献了图表审查，数据获取，写作，和最终批准的手稿。

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