难治性急性间质性肾炎的设置Nivolumab疗法

文摘

一个65岁男性病人转移性CCRCC发达激素依赖性,三年级是次要nivolumab周后启动,导致3住院急性肾功能衰竭。病人开始MM,他还成功地控制在2年时间的随访。耐火材料造成肾还PD-1抑制剂使用是罕见的,以及其成功治疗酯霉酚酸与2年随访病人转移性CCRCC尚未报道。这种情况下是很重要的,因为不仅是他的肾ira控制而且长期治疗MM不导致转移性疾病的进展。

1。介绍

与过去的65岁男性原发性高血压病史、2型糖尿病、肥胖与体重指数为31.65公斤/米²第二阶段慢性肾脏疾病(CKD),慢性阻塞性肺病,阵发性心房纤颤,血脂异常,尿潴留二级良性前列腺增生的历史被发现有一个9.5×6×7.1厘米提高质量在腹部CT扫描后的左肾静脉对比了一个R肾囊肿随访。胸部的高分辨率CT扫描(HRCT)显示无数为转移结节可疑。CT scan-directed肺活检显示转移性透明细胞肾细胞癌(CCRCC)。一个月后,病人接受了左肾切除术和lymphectomy其次是序贯疗法与舒尼替everolimus,贝伐单抗,整体控制的疾病总31个月。然而,他最终疾病进展,新的大脑转移被发现。病人进行伽玛刀放射治疗,开始nivolumab检查点抑制剂(CPI)。两个月后,在他nivolumab第四周期,发现患者的肌酐1.6 mg / dl,从1.0 - -1.2 mg / dl的基线。nivolumab后四个月开始,8日nivolumab的循环后,病人住院是因为肌酐水平的4 mg / dl。病人最近完成了一项过程中头孢氨苄的喉咙感染和奥美拉唑,但不是,非甾体抗炎药或ACEi。入院时,肌酐6.09 mg / dl和包是68 mg / dl,和有代谢性酸中毒和高钾血症。 There was evidence of urinary retention on kidney and bladder ultrasound based on a PVR of 450 cc. Urinalysis revealed few eosinophils, 3–10 leukocytes, and subnephrotic range proteinuria. Complement levels were normal. The patient was started on intravenous hydration, omeprazole was discontinued, and a Foley catheter was placed. However, his renal function did not improve. The patient was subsequently started on 45 mg of prednisone orally twice daily for presumptive acute interstitial nephritis (AIN) secondary to nivolumab. He was discharged on a prednisone taper and his renal function continued to improve.

两个月后,结束后他强的松锥度,病人提出的ER抱怨2周的恶化气短和20磅体重增加。在承认,物理检查发现颈静脉扩张和4 +下肢凹陷性水肿的膝盖,但是没有肺部罗音。肌酐7.79 mg / dL,包81 mg / dL,钾6.4 mg / dL。尿检显示eosinophiluria报告:蛋白尿,leukocyturia > 50。尿潴留是排除。尿培养100000 CFU的增长大肠杆菌。胸部x光显示肺部堵塞的迹象,新小双边胸膜腔积液。经胸廓的回波显示严重左心房扩大,轻度至中度三尖瓣返流,温和的右心室收缩压升高的证据,和跟踪肺返流,不在TTE 2年之前完成。左心室腔大小正常,没有明显的壁运动异常,和一个视觉估计射血分数为55%。他开始呋喃苯胺酸和抗生素,但他的肾功能继续恶化。复发性是次要的推定诊断nivolumab,病人开始脉冲四甲基强的松龙紧随其后的是口服强的松。肌酐8.29 mg / dL达到顶峰后,病人出院一周后肌酐水平为3.74 mg / dL强的松锥度和他的肌酐继续改善周后。

几周后结束他的第二个类固醇锥度,第三次住院病人由于肌酐水平的8.27 mg / dL。eosinophiluria,蛋白尿显著leukocyturia,代谢性酸中毒,高钾血症与峰值在心电图T波。病人被认为是激素依赖性,考虑steroid-sparing药物。病人开始再一次脉冲500毫克(四甲基强的松龙和酯1克霉酚酸(MM)每天两次。肾活检终于完成了温和的间质炎症主要由淋巴细胞以及继发急性肾小管损伤。此外,三色的染色显示适度的间质纤维化和肾小管萎缩。没有证据表明肾小球肾炎或新月形成的。免疫球蛋白免疫荧光,肾小球呈阴性,IgA, IgM, C3,卡帕,λ,C1q。肾功能改善,患者出院强的松锥度和酯霉酚酸。在随后的几个月里,病人能够完成他的强的松锥度和肌酐保持稳定新基线,2 mg / dL,蛋白尿,leukocyturia,蛋白尿解决。 The entire course of his acute kidney injury and response to treatment is depicted in Figure1。最终他的剂量的酯是断奶250毫克每日两次,他目前。总体而言,病人只收到8 nivolumab周期。nivolumab PET CT 3年后,尽管接受毫米没有揭示出新的或进步的损伤,减少了贪欲的只有狂热的隆突下淋巴结病变,和稳定的脑损伤。病人目前做得很好。

2。讨论

Nivolumab检查点抑制剂,是一种人类IgG4 anti-PD-1抗体有选择地块之间的交互PD-1表达Th激活淋巴细胞及其配体,PD-L1 PD-L2,在组织和肿瘤细胞中表达1]。PD-L1和PD-L2表情在组织外周免疫耐受的主要决定因素之一。PD-L1通过淋巴因子在组织中t细胞活化状态来保护自己免受“攻击。“此外,一些肿瘤持续表达PD-L1阻止肿瘤浸润淋巴细胞的激活。通过阻断PD-1之间的交互和PD-L1, t细胞对肿瘤反应释放。CCRCC表达PD-L1谎言nivolumab使用的理由。Nivolumab FDA批准其用于转移性CCRCC 2015年展示明显优越的客观反应率和总体生存率everolimus相比以前用贝伐单抗(治疗的病人2]。

有时,T细胞反对一个人自身的组织由于外围宽容cpi(引起的损失,导致相关的几种不良事件(ira)。总的来说,爱尔兰共和军在病人常见cpi和几乎会影响任何器官。cpi表示几个转移性癌症的治疗。癌症更常见,随着年龄增长,典型的病人接受cpi(老年人年龄,有许多并发症,因此器官储备有限,当病人在这种情况下,装饰图案。爱尔兰共和军的演讲的时间和严重程度都大大异构但21间发生的更频繁和启动后245天3]。一般,爱尔兰共和军提供1 - 2年级事件(最多只需要症状管理),但3或4级事件(器官或危及生命)可能发生在多达15%的病人中止cpi(优点4]。然而,没有实际可行的方法对临床医师预测的程度可以在早期的严重性和耐火度,当受影响的器官正处于复苏的最佳机会。此外,大多数的爱尔兰共和军与治疗是可逆的。

会发生肾ira cpi。病人可以表现为变量海拔肌酐,leukocyturia,报告:蛋白尿(5,6]。病例报告和一系列肾ira,包括装饰图案,患者通常有很多风险因素和/或已建立的慢性肾病。此外,他们经常收到药物通常与毒品相关的是,如质子泵抑制剂或第一代头孢菌素。知道建议监测早期肌酐频繁启动的cpi (ira往往更频繁地发生在这个时期(7]。西班牙是最常见的肾可以(6]。然而,病理标本组织学上异构,可能表明肾ira的通知关于肾结果和治疗反应。更高程度的淋巴细胞的浸润和急性肾小管间质损害可能预测肾功能丧失而更高程度的肉芽肿性坏死性血管炎,肾炎(GN)似乎预示着更好的肾成果3,6]。此外,在一系列案件16患者肾ira,治疗最初的类固醇和CPI停药,还没有5例肾功能完全恢复和2人最终在永久血液透析。那些GN有一个变量对治疗的反应取决于GN的类型。那些有肉芽肿GN完全恢复而IgA GN没有回应类固醇或毫米6]。因为严重的肾ira的稀薄,没有他们的管理指南。大部分的信息管理肾ira来自案例报告和系列的糖皮质激素在支持一线疗法(3,6,8,9]。总体看来,年龄的患者,开始了就接近cpi,肌酐高海拔最高,有转移性疾病,以及那些接受并发nivolumab和ipilimumab治疗有更激进的是表型特点是严重的淋巴细胞还和管状损伤可能会受益于早期和长期steroid-sparing免疫抑制。此外,长期使用免疫抑制药物治疗CPI高档副作用尚未与预后差相关或总体存活率5]。另一方面,CKD患者的预后第二阶段,发展到第四阶段(我们的病人),《后可能会更糟。因此,早期的活检和免疫抑制可能降低不可逆肾损伤的风险,尤其是在患者3 - 4年级肾爱尔兰共和军和较低的生理储备如老年人或并发症患者。重要的是要注意,在这种情况下,假设下活检被推迟nivolumab-induced间质性肾炎错过组织学表型的严重性和其他潜在的鉴别诊断。免疫抑制的持续时间是未知的,但是我们的病人nivolumab毫米3年,表现良好。

也,未知是否可以使用免疫抑制药物与cpi控制ira。有趣的是,一份报告的一位上了年纪的病人转移性黑色素瘤治疗肛门的连续使用ipilimumab紧随其后nivolumab之后出现了严重的激素依赖性还。这个病人一直与维护并发nivolumab强的松的剂量10毫克,和她的肾功能改善和稳定。强的松停止时,她还开发了一个递归和nivolumab不得不停止。值得注意的是,她的大部分转移病灶显示正在进行回归,除了新脑损伤用立体定位放射治疗nivolumab停止后(9]。有些病人只需要类固醇和中止的cpi(对待他们是(10]。在一系列的13例cpi(阿基二次,都是最常见的组织学发现;最常见的癌症治疗转移性黑色素瘤;还独自nivolumab患者中更常见,ipilimumab孤独,和常见的两倍nivolumab和ipilimumab组合相比pembrolizumab;一半的患者得到部分恢复肾功能与类固醇,不到四分之一有一个完整的反应,一个病人显示TMA和没有回应类固醇(3]。在这种情况下系列,这些患者保守治疗没有改善肾功能。一个病人需要酯霉酚酸甲基强的松龙因为肾功能恶化。

cpi(已被证明是有效的管理一些晚期癌症,所以他们使用预计将增加以及爱尔兰共和军的发病率和医生将有一个重要的角色在诊断和治疗与预防的目标不可逆转的器官损伤,可以增加发病率和影响预后。这种情况是相关的,因为它提供了一个病人耐火等级3肾共和军与长期使用有效控制酯霉酚酸与持续的回归他的转移。最后,改变当前steroid-centered范式,需要随机试验,比较初始治疗和长期治疗steroid-sparing与圆锥形的类固醇免疫抑制剂患者3 - 4年级爱尔兰共和军和高疾病负担。

数据可用性

没有数据被用来支持本研究的发现。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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