伴有高水平髓过氧化物酶ANCA的原发性肾小球疾病1例

抽象

一位老年妇女因严重血尿而入院。实验室值显示髓过氧化物酶ANCA水平较高。肾脏组织学检查，40%的肾小球呈新月形，免疫荧光染色IgG、C3、C1q呈阳性，电镜下可见肾小球内纤维沉积，免疫组织化学染色DNA-J热休克蛋白家族成员B9呈强阳性（DNAJB9）。新月形结构是纤维性肾小球肾炎（FGN）的常见特征。因此，在ANCA阳性新月体肾炎中，免疫球蛋白和DNAJB9的免疫组化检测以及电镜检查对FGN的正确诊断具有重要意义。

1.简介

伴有肾功能不全的肉眼血尿提示有可能发生快速进展性肾小球肾炎（RPGN），需要紧急治疗。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA-）相关性血管炎（AAV）代表RPGN，其特征是血清ANCA水平升高和pauci免疫性新月体肾炎。但众所周知，ANCA的存在对血管炎的诊断并不具有高度的特异性。

纤维性肾小球肾炎（FGN）是一种罕见的肾小球疾病，其特征在于noncongophilic淀粉样原纤维的肾小球沉积物。组织学类型的FGN是系膜增生性肾小球肾炎的模式，但它往往伴随着新月。FGN预后差，往往导致肾功能的比较迅速恶化，像RPGN。诊断只能通过电子显微镜进行。但最近一个简单的免疫染色方法已经建立。因此，案件的数量可能在未来增加。

RPGN由于AAV被称为少免疫新月形肾小球肾炎，但实际上，免疫球蛋白沉积在许多情况下[观察1个–三]。可能有FGN的情况下，与其中的新月。但是，如果在这样的情况下，不进行电子显微镜，在两者之间分化是不可能的。

2.病例报告

A 71岁的女子被肉眼血尿为主诉入院。Her laboratory values indicated a creatinine (Cr) level of 1.72 mg/dl and massive proteinuria of 5.1 g/gCr. There was no fever, and her white blood cells were within the normal range. Further examination revealed a high myeloperoxidase (MPO)-ANCA level (125 U/ml, normal < 3.5), no monoclonal proteins, and normal complement protein levels (Table1个）。因此，进行肾脏活检;它显示系膜增生在5个肾小球所有13个肾小球和新月体形成。免疫荧光染色显示阳性的免疫球蛋白G（IgG）的，C3，和补体C1q（图1个）。原纤维的沉积在电子显微镜肾小球（注意到图2个). 刚果红染色呈阴性，无kappa/lambda(κ/λ）不平衡。此外，对于DNA-J热休克蛋白家族成员B9免疫组织化学染色（DNAJB9，抗DNAJB9初级抗体购自Proteintech（兔多克隆抗体购;目录号13157-1-AP））显示出强阳性肾小球（图三). 这些结果表明FGN。

根据结果，目前尚不清楚最佳治疗方式，这主要是因为仍有待确定患者是否有单独的FGN或FGN伴AAV。由于FGN没有特别推荐的治疗方法，AAV的诱导治疗开始于大剂量口服强的松（PSL）1 mg/kg/天和静脉注射环磷酰胺脉冲治疗（IVCY，7.5 mg/kg/天，双周）。术后1个月，肾功能改善，Cr为1.05mg/dl，尿蛋白为3.0g/gCr，炎症反应阴性，IVCY转为硫唑嘌呤（AZA）。两个月后，她患上了躁郁症。因此，由于怀疑药物的副作用，AZA被停用，PSL降至5 mg/天。

多年的一个半后，肾功能并没有恶化;the Cr level was 0.84 mg/dl and urinary protein was 0.6 g/gCr. The titer of ANCA also remained at a low level of 10.7 IU/ml, and the patient's mental condition was stable with the administration of valproic acid.

三。讨论

我们遇到一例血清MPO-ANCA水平升高和抗DNAJB 9阳性染色提示肾小球肾炎伴新月体形成。FGN是一种罕见的肾小球疾病，在所有肾脏活检中占0.6%-1%。FGN的临床特征，通常见于老年人，包括蛋白尿、血尿和高血压[4个–6个]，这类似于AAV的。在肾穿刺活检，AAV的特点是新月体形成，但约25 FGN的病例％也显示新月。引起的AAV肾损害的标志是少免疫，这是非常难以通过免疫染色时FGN是在后台确定。据我们所知，FGN血清MPO-ANCA阳性，就像在我们的情况下，是非常罕见的。

虽然FGN的病因尚不清楚，但基于形态学特征的诊断标准已被提出。本例符合以下先前确定的诊断标准[7个,八]：原纤维的沉积肾小球其为：（i）随机取向的，（ⅱ）缺少空心中心以放大<30000，（ⅲ）是刚果红负，和（iv）与抗血清阳性染色对免疫荧光染色的免疫球蛋白。DNAJB9被认定为FGN的在2017年的生物标记[6个–9个]。DNAJB9在内质网（ER）和功能作为共伴侣为热休克蛋白70（HSP 70）找到。它的作用似乎是保证蛋白质的正确折叠。DNAJB9普遍表达。免疫组织化学，在肾小管上皮细胞，肾小球细胞，和血管平滑肌细胞在正常肾组织的细胞质DNAJB9显示弱粒状表达。在FGN，存在对肾小球的细胞外DNAJB9突出染色，因此很容易从正常组织中的表达模式进行区分。事实上，在这种情况下，有肾小管和肾小球膜区域之间明显的染色差异。DNAJB9免疫染色是已知的阳性的FGN例98-100％[6个,八]并有望成为一种新的诊断工具，取代电子显微镜在这种情况下。

FGN可在形态学上表现为不同的肾小球损伤模式，包括新月形的形成。在FGN中，系膜增生性肾小球肾炎占70%[10个]毛细血管内增生性肾小球肾炎、节段性膜性肾病和弥漫性硬化性肾小球肾炎也有不同的表现。新月形的形成很常见，在17-31%的患者中观察到[4个,7个,11个]。由于FGN肾小球损害包括新月体形成被认为是由免疫复合物型肾病症引起的。FGN显示免疫荧光染色为C3（92％），补体C1q（36％），以及为IgG（100％，为IgG1和IgG4的显著）的沉积八]。虽然FGN可以被分类为肾意义（MGRS）单克隆丙种球蛋白病之一，只有大约11％的情况下显示κ要么λ轻链限制[4个]。即，大多数FGN病例是由多克隆IgG沉积物，其特征在于，作为这种情况下。此外，只有2％的患者有低补体血症。尽管原纤维和IgG并存，原纤维是否由的IgG仍不清楚，并且还有一种可能性，即原纤维沉积是继发的免疫应答[德意志北方银行]。

的P-ANCA阳性FGN例少数（2/34）与半月形已经报道了7个]。然而，由于比AAV其他疾病有时阳性ANCA [13个]其染色结果除典型的血管炎外，尚难以解释。此外，系统性疾病如自身免疫性疾病、恶性肿瘤和慢性感染已知与1/3^研发FGN病例数[14个]。ANCA的致病性被认为是由于其表位的差异[15个]；然而，没有理想的方法来区分它们。此外，有免疫复合物沉积的禽流感病毒也经常出现[1个–三]. 如果ANCA在血清学上升高，并且出现新月形，FGN可能会漏诊，因为电子显微镜检查不常见。由于随着DNAJB9的出现，FGN可以通过免疫组化染色进行诊断，因此有可能增加与ANCA相关的肾小球肾炎和免疫复合物沉积相关的报道实际上是FGN。FGN的病因尚不清楚，但被认为是内质网应激/错误折叠相关疾病。虽然免疫反应和炎症与内质网应激有关，但ANCA和FGN之间的关系尚不清楚[16个]。

FGN is difficult to treat, and half of the patients progress to end-stage renal disease within 4 years of diagnosis [4个,5个,17岁,18岁]。然而，自愈的一些病例报告[19个]. FGN的标准治疗方法尚未建立，目前正在尝试以免疫复合物为靶点的非特异性免疫抑制治疗，AAV和FGN的治疗方式有很多重叠。基于FGN与DNAJB9的相关性，FGN的特异性治疗有望在未来得到发展。

4。结论

根据组织学观察，认为患者的肾功能不全是由FGN单独引起的，或是由AAV和FGN共同引起的。目前还没有理想的方法来确定ANCA是否具有病理学意义，也无法根据本例得出结论。总之，在ANCA阳性的新月体肾炎中，如果免疫染色显示免疫球蛋白沉积，如果不进行电子显微镜或DNAJB9染色，可能会错过FGN的诊断。

利益冲突

作者声明与本研究无关的利益冲突。

参考

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