改用多鲁特格拉韦后的精神障碍:一名59岁病毒抑制HIV-1阳性妇女的病例报告

摘要

我们报告一例女性经历了精神障碍后，她的抗逆转录病毒疗法(c-ART)切换到dolutegravir (DTG)。她是一名59岁的HIV-1阳性妇女，最近服用了受体阻滞剂、氯吡格雷和瑞舒伐他汀治疗心血管疾病。由于药物-药物间的相互作用，她从达鲁那韦/科比司他和马拉韦罗克转换为与多鲁替格拉韦联合使用的恩曲他滨/富马酸替诺福韦的c-ART。一周后，她开始出现精神症状，需要被送进精神科。这些障碍在几天内解决后，DTG停止允许定期出院。通过这个案例报告，我们想分析整合酶抑制剂与严重精神障碍之间可能的相关性，以确认已经在文献中发表的证据。

1.介绍

自2014年进入临床实践以来，dolutegravir在HIV-1阳性患者中表现出了有效性和安全性。它是继raltegravir和elvitegravir之后可用的第三种整合酶抑制剂，后者需要每日一次摄入[1,2]。

大量的队列和随机临床试验表明，这类药理学药物具有良好的安全性和抗病毒活性。特别是Dolutegravir，具有良好的耐受性和高的遗传屏障[1]。

2.案例展示

我们报告一个妇女的案例，谁经历了精神障碍后，转换到dolutegravir。

她是一名59岁的HIV-1阳性妇女，最近被诊断为暂时性缺血性发作(TIA)，开始服用受体阻滞剂、氯吡格雷和瑞舒伐他汀。由于药物-药物间的相互作用，她从达鲁那韦/科比司他和马拉维洛克150 mg/BID改为恩曲他滨/替诺福韦阿拉福胺福马酸200 mg/25 mg联合多鲁替格拉韦50 mg/每日一次。2018年4月13日，她开始服用dolutegravir，就在前三次服用后，她开始表现出焦虑、抑郁和易怒等精神症状。

一周后，她的症状恶化，需要被送进精神科。

立即停用Dolutegravir，再次改用马拉维洛克150 mg BID。精神障碍在几天内解决后，DTG停止允许定期出院。

除使用利福平进行抗生素治疗后发生不良事件外，患者及其利益相关者未报告任何精神病史和/或抗精神病或抗抑郁药物使用史，停用药物后立即消失。其他药物与c-ART不存在任何药物-药物相互作用。病人报告过去没有使用精神活性物质或药物。

该病例定期向当地药物警戒中心报告。

3.讨论

就我们所知，这是第二个描述可能与多鲁特格拉韦相关的精神疾病的病例报告。2015年，Kheloufi等人描述了4名患者在改用dolutegravir后经历了不同的精神障碍[3.]。

我们发现的主要差异与疾病发病的时间有关。Kheloufi等报道，治疗几天后症状开始出现，但通常至少在一个月后停止治疗。在我们的病例中，由于症状严重，我们不得不立即停止治疗。病人的精神状况迅速好转，允许提前出院。

虽然dolutegravir的产品特征总结中提到了常见的精神副作用，如梦境异常、失眠、焦虑和抑郁，但没有研究描述了我们描述的这种严重症状[2]。

然而，几项上市后的研究表明，使用整合酶抑制剂类的另外两种药物埃维特格拉韦和拉特格拉韦治疗的患者，先前存在的精神疾病或抑郁症会加重。这些观察结果可能暗示了阶级效应的假设，确认了在开始包括其中一种药物的治疗之前深入分析病人的精神病史的必要性[4,5]。

我们的病人报告了类似的不良反应后，抗生素治疗利福平。众所周知，通过葡萄糖醛酸代谢的药物，特别是通过UGT1A1代谢的药物，可能由于几种酶突变的存在而导致毒性[6,7]。CNS的ADRs和UGT1A1突变的存在之间的相关性，无论何时都应该进行研究来证实或否认这一证据。Yagura等提出了特异性UGT1A1多态性- UGT1A1之间的关系6和28和DTG谷浓度高，导致中枢神经系统adr风险增加[8]。这种UGT1A1多态性与药物代谢之间的关系已经在伊立替康相关毒性的发生、UGT1A1基因多态性在转移性结直肠癌治疗中的存在等研究中得到证实[9]。没有关于UGT1A1存在和比率的数据6和到目前为止，在意大利和奥地利种群中有8个多态性。

此外，当DTG与其他hiv药物共同服用时，药物转运体还可能对DTG的处置起到额外的作用。DTG是Pgp和BCRP的底物，这两种重要的药物转运体参与许多HIV和非HIV药物的肠道吸收和中枢神经系统渗透[10]。

我们报道的最后，即使没有精神病困扰的已知历史的患者可能会暴露在与dolutegravir风险，可能是由于扩散进入中枢神经系统的巨大能力。

的利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

参考文献

1. 《HIV整合酶抑制剂的临床应用:系统综述和荟胺分析》，M. melaen, a . M. Wensing, a . Fun, M. Nijhuis, N. Brusselaers, L. Vandekerckhove，《HIV整合酶抑制剂的临床应用:系统综述和荟胺分析》，《公共科学图书馆•综合》，第8卷，no。1，文章编号e52562, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. ViiV医疗保健英国有限公司Tivicay。产品特性总结2014年，ViiV Healthcare UK Limited, Brentford, UK。
3. F. Kheloufi, J. Allemand, S. Mokhtari，和A. Default，“开始dolutegravir后的精神障碍，”获得性免疫缺陷综合征第29卷，no。13, 1723-1725页，2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. M. S. Abers, W. X. Shandera, J. S. Kass，“抗逆转录病毒药物的神经和精神副作用，”中枢神经系统药物第28卷第2期2, 131-145, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. F. Parant, P. Miailhes, F. Brunel, m.c。dolutegravirr相关神经系统不良事件:治疗药物监测成功管理的案例报告，当前药品安全第13卷，no。1，第69-71页，2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. J. De Leon，“葡萄糖醛酸酶，基因和精神病学”，国际神经精神药理学杂志第6卷，no。1, 57-72页，2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 李波多，“影响。UGT1A1艾滋病临床试验组研究A5202中利托那韦促停阿扎那韦的吉尔伯特变异"传染病杂志第207卷，no。3, 420-425页，2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. H. Yagura, D. Watanabe, H. Kushida等，“影响UGT1A1日本HIV-1感染者血浆dolutegravir谷浓度和神经精神病学不良事件的基因多态性，"《BMC传染病》杂志第17卷，no。1，第622页，2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. C. Schulz, V. Heinemann, A. Schalhorn等人，"UGT1A1基因多态性:对以伊立替康为基础的治疗转移性结直肠癌的毒性和疗效的影响世界胃肠病学杂志第15卷第2期40, 5058-5066页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. m.j. Reese, p.m. Savina, g.t. Generaux等人，“体外研究药物转运体和代谢酶在处置和药物相互作用的dolutegravir, HIV整合酶抑制剂，”药物代谢与处置第41卷，no。2，第353-361页，2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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