急性肺曲霉病作为流感、肺炎球菌肺炎的严重并发症金黄色葡萄球菌菌血症在加护病房

摘要

背景．急性曲霉病是一种严重的进展和高死亡率的疾病，如果不迅速治疗。然而，诊断和治疗是具有挑战性的，因为危险因素尚未完全了解。案例展示．由于高发烧，一名没有任何合并症的一名没有任何合并的女性。感染流感和肺炎和肺炎金黄色葡萄球菌菌血症诊断。患者起初因抗菌治疗而好转;入院第9天临床病情再次恶化，因败血性休克伴呼吸衰竭转至ICU，需机械通气及大剂量儿茶酚胺支持。CT扫描显示炎症浸润的双侧肺泡，腔壁明显增厚。支气管肺泡灌洗培养物生长来自烟曲霉属真菌．支气管肺泡灌洗液中半乳甘露聚糖检测阳性，血清中β - d葡聚糖检测阳性。采用伏立康唑和间歇性异阿伏康唑进行抗真菌治疗，随后手术切除肺泡。病人的康复过程中出现了几次严重的肺部出血。然而，患者在住院109天后完全康复出院。结论．本病例报告强调流感的多重并发症和诊断和治疗急性肺曲霉病的困难。此外，它强调了进一步研究的重要性，以加深对流感和曲霉病之间的关系的理解，并进一步阐明适当的治疗。

1.介绍

急性曲霉病是一种进展迅速，如果不迅速治疗，死亡率高的疾病[1那2］．曲霉菌的真菌孢子无处不在，大多数人每天呼吸着真菌孢子。在先天免疫系统受损的人，真菌孢子可以克服呼吸道的屏障，引起肺部感染，称为急性肺曲霉病(APA)。已知的APA发展的危险因素是糖皮质激素或其他免疫抑制药物的全身治疗、血液病、干细胞移植、艾滋病毒、肝硬化和败血症，导致细胞介导的免疫系统受损[1那3.］．

2018年，Schauwvlieghe等人[4.]发表了一项研究讨论流感感染作为APA的危险因素。他们评估了432名患者患有呼吸衰竭的七个ICU病房，并确认了对成像进行了血型流感感染和肺浸润。APA的总体发病率为19％，对于免疫功能性患者，它高达32％。APA患者的总体死亡率明显高（51％），而不是没有APA的患者（28％）。

我们报告的情况下，病人与严重的流感过程并发急性肺曲霉病。

2.案例展示

一名五十三岁女性，无任何合并症，从事清洁工作，因发烧和不适来到外埠诊所。诊断为甲型流感(鼻咽PCR阳性)，并开出口服奥司他韦治疗，导致患者迅速退热并改善了健康状况。但4天后，患者出现进行性呼吸困难、体温升高，住院治疗。诊断为肺炎球菌性肺炎(尿抗原阳性，胸部x线示右肺浸润)。采用静脉注射青霉素G和阿奇霉素治疗，使她的症状和炎症参数在前3天得到改善。

入院4天后，患者再次出现发热(39.5°C)， C反应蛋白上升至297 mg/L，白细胞值上升至14.3 G/L，改用哌拉西林/他唑巴坦治疗。自金黄色葡萄球菌在血液培养和气管分泌物中检测;1天后，在治疗中加入头孢唑啉。三天之后，血液培养是无菌的。但入院9天后，病情再次恶化，因脓毒性休克及呼吸衰竭转入重症监护室，需要机械通气及大剂量儿茶酚胺支持。CT扫描显示双侧空洞(直径可达5厘米)，壁明显增厚(见图)1）。差异诊断包括由于肺结核和脓毒症栓子金黄色葡萄球菌菌血症和侵袭性曲霉菌病。聚合酶链反应和培养连续3次阴性排除了肺结核。血培养保持无菌，经食管超声心动图未见心内膜炎迹象。支气管肺泡灌洗(BAL)培养物生长来自烟曲霉属真菌．在血清中，Galactomannan（GM）测试是阴性的，但BAL样品中的阳性（（5.5的光密度（ODI））），β-D-葡聚糖（BDG）在血清中阳性（250pg / ml）。

开始治疗voriconazole IV（每天两次加载剂量400mg，每12小时加载每天250mg）。每三至第四天（通过高效液相色谱法）检查血清水平，并在2-6mg / L中保持大波动。在治疗第3天后，由于边界低血清水平（2.1mg / L），伏立康唑的剂量每12小时升至300mg。

气管切开术脱机。

患者病情缓慢好转:第16天停止发烧，第19天停止儿茶酚胺支持，第62天断奶成功。为控制治疗成功，进行CT和GM试验。开始抗真菌治疗两周后的CT扫描显示腔直径减小(最大4.3 cm)。BAL的GM试验也显示下降(ODI 4.1)。脱机后并发严重谵妄，可能是由于脓毒症和重症监护病房住院及大剂量的镇静剂和大剂量的伏立康唑所致。谵妄发生时伏立康唑的血清水平为5.4 mg/L。治疗第18天，患者也出现急性肾功能衰竭，需要持续肾替代治疗(CRRT)。由于急性肾衰竭和谵妄，抗真菌治疗改为异阿伏康唑IV 372 mg每日1次。

在此之后，观察到一个快速有益的临床反应。谵妄消退，开始物理治疗。入院9周后，患者无机械通气，病情稳定。肾功能缓慢恢复，停止CRRT(第45天)，当估计肌酐清除率>50 ml/min时，抗真菌治疗重新改用伏立康唑。伏立康唑的起始剂量为300mg，每日2次。血清水平在目标范围内(2.8-3.9 mg/L)。BAL的GM水平进一步下降(ODI 1.7)， CT显示空洞变小。

肺部中的几次出血发作复杂，患者的恢复复杂化，可以用宁静的酸和支持措施进行管理。不需要急性手术干预。患者在109天停留后从我们的ICU排放，并继续服用voriconazole 200毫克每天口服。经过4周的康复后，执行控制CT扫描。每周检查一次血清水平的血清水平，并始终在推荐范围内。由于洞穴持续存在，尽管抗真菌疗法，但在右肺叶中的洞穴外切除，然后在三周后消除左肺的洞穴。在手术后两个月暂停伏立康唑治疗。患者在共有167名医院和康复日内进行了全面恢复，并在流感发作后恢复1年（397天）。

3.讨论

本病例报告强调了流感的多种并发症与一个戏剧性的临床过程。患者病史摘要如图所示2．经过相当温和的流感病程后，病人发展为肺炎球菌性肺炎，需要住院治疗金黄色葡萄球菌菌血症。文献报道细菌性合并感染是流感感染的并发症，发病率为11-33% [5.］．被发现的最常见的细菌是链球菌引起的肺炎和金黄色葡萄球菌[5.］．

后来，病人患上了急性侵袭性曲霉病。流感和肺炎被确定为这一并发症的发展和进展的关键因素。

先前的流感感染如何促进APA的病理生理学尚未完全了解。流感病毒本身对巨噬细胞和t细胞活性的抑制或由严重流感感染触发的强免疫反应，导致大量细胞因子的产生，抑制先天免疫反应，已被提出为可能的机制[2］．此外，已经显示了五核苷酸的五核苷酸多态性编码，已显示与APA的开发相关[2］．流感病毒诱导PTX3，它是对抗曲霉固有免疫反应的重要组成部分。

APA的诊断具有挑战性，必须是多模式的。它包括胸部成像[1那3.那6.］．本例CT表现为典型表现;然而，APA可表现为多种形式，如腔洞、大结节、胸腔积液或气管或支气管壁增厚[6.］．真菌病变的活检是诊断曲霉菌的最佳灵敏度的方法[3.，但因患者血流动力学和呼吸不稳定，未行手术。血清BDG呈高阳性，提示真菌感染;然而，对曲霉的特异性较低[7.那8.］．鉴于阳性预测价值低，特别是在非中性粒细胞减少患者中，血清GM呈阴性，这并不奇怪[9.］．因此，我们进行了支气管镜检查，从而产生了阳性的转基因结果。GM在血清中具有更高的敏感性和特异性[3.］．

我们建立了推荐的1^英石伏立康唑行抗感染治疗。后来，由于以下考虑，我们改用了异唑康唑:首先，异唑康唑已被证明不比伏立康唑差[10.］．其次，异唑康唑的副作用更少，包括神经上的副作用，如幻觉[9.］．Voriconazole可能对我们的患者遭受患有的谵妄贡献。伏立康唑血清水平广泛变化。在第一周，测量低调的血清水平高达2.1mg / L，并且在增加剂量后，患者发育谵妄。此时血清水平高达5.4mg / L，高水平的伏立康唑与神经毒性有关。第三，伏立康唑是一种磺基丁基醚环糊精溶液，用于静脉给药，经肾脏清除。虽然CRRT能有效去除磺基丁基醚环糊精，但没有明显的积累[11.]，由于缺乏资料，不推荐在没有CRRT的肾功能不全时使用伏立康唑。

异阿夫康唑的血药浓度检测尚未常规建立。虽然在动物模型中已经显示了剂量反应和血浆浓度反应之间的关系，但确定靶点治疗范围的数据有限[12.］．

为了评估治疗的治疗疗效，我们经常在BAL进行定量转基因测试。该值从5.5至4.1（第20天）的ODI降低至1.7（第43天）。该文献指出了GM和SURVIVAL的降低之间的显着相关性[3.那13.］．此外，在开始治疗12周后，阴性的GM检测预示着良好的临床结果[13.］．然而，在上述研究中，转基因监测适用于血清样本。文献中没有对反复进行BAL的连续检测进行描述，因此没有常规建立的程序。然而，在我们的患者中，GM在血清中是阴性的，所以我们不能使用它作为监测工具，因此我们在每次支气管镜检查时测量BAL中的GM。支气管镜检查有不同的指征，大多数情况下，由于临床怀疑重复感染，阻生粘液去闭塞或重新取样。然而，由于肺出血的高风险，我们在第44天后没有进行进一步的支气管镜检查。定期随访CT扫描起初显示真菌病变的大小减小，但后来，它们的大小持续不变。

有限的数据是关于APA治疗的持续时间在没有血液学疾病的患者。美国传染病学会2016年指南[3.]建议至少持续6至12周。

在这种情况下，我们可以显示足够的反应治疗伏立康唑和异阿伏康唑在急性曲霉病。然而，药物治疗是不够的，手术切除被认为是必要的。

此外，由于ICU患者的代谢改变，我们表明有必要定期进行血清水平检测。在感染性休克中，我们的病人需要更高的剂量以获得足够的血清水平，在临床改善后降低血清水平。该病例还表明，定期的治疗监测(成像和转基因检测)是必要的。BAL中GM值的下降与临床和影像学的改善相一致，表明反复进行BAL的系列检测可以作为APA和血清的监测工具。然而，我们想要强调的是，关于这个问题的研究缺乏。因此，在BAL中进行连续的GM检测只能建议是否因为其他原因(例如，由于临床怀疑重复感染而重新取样)而进行了支气管镜检查，直到研究表明这是一种有效的监测工具。

总而言之，曲柄症与高死亡率有关。考虑到所有风险因素，特别是流感作为新描述的人才至关重要。由于难度诊断和治疗，建议在涉及传染病专家和胸外科医生的多学科团队中照顾受影响的患者。迫切需要进一步研究，以加深对流感和APA之间关联的理解，并在抗真菌疗法期间进一步发光。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

参考文献

1. J. Jenks和M.Haenigl，“曲霉病治疗”杂志的真菌，第4卷，第4期。2018年第3页，第98页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
2. F.Lapoth和Calandra，“让我们向流感并发症列表添加侵入性曲霉病，”《柳叶刀呼吸医学》，第6卷，第2期10，第733-735页，2018。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
3. T. F. Patterson, G. R. Thompson, D. W. Denning等人，“执行摘要:曲霉病诊断和管理实践指南:美国传染病学会2016年更新，”临床感染疾病，第63卷，第2期4, pp. 433-442, 2016。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
4. a . F. a . D. Schauwvlieghe, B. J. a . Rijnders, N. Philips等，“重症监护病房重症流感患者侵袭性曲霉菌病:回顾性队列研究”，《柳叶刀呼吸医学》，第6卷，第2期10，第782-792页，2018。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
5. E. Y.Klein，B. Monteforte，A.Gupta等，“流感和细菌繁殖的频率：系统审查和荟萃分析”流感和其他呼吸道病毒，第10卷，第5期。5、pp. 394-403, 2016。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
6. G. desoubemux，é。纾困，J. Chandenier，“侵入性肺病的诊断：更新和推荐，”Médecine和感染疾病，第44卷，第5期。3, pp. 89-101, 2014。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
7. L. Ostrosky-Zeichner, B. D. Alexander, D. H. Kett等，“多中心临床评价(1⟶3)β- d葡聚糖测定法作为诊断人类真菌感染的辅助手段。临床感染疾病号，第41卷。5，页654 - 659,2005。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
8. G. De Vlieger, K. Lagrou, J. Maertens, E. Verbeken, W. Meersseman和E. Van Wijngaerden， "β-d-葡聚糖检测作为具有呼吸道感染症状的免疫抑制危重患者侵袭性曲霉菌病的诊断试验:一项基于尸检的研究。临床微生物学杂志，第49卷，第49期。11, pp. 3783-3787, 2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
9. S. Teering，A.Verreth，A. PEETERS等，“血清半乳甘露乳甘油在混合ICU患者中的预后价值：回顾性观测研究”Anestezjologia Intensywna Terapia.，卷。46，没有。3，pp。145-154,2014。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
10. J. a . Maertens, I. I. Raad, K. a . Marr等，“Isavuconazole versus voriconazole for invasive mould disease for aspergillus and other丝状真菌(secure): a phase 3, randomcontrolled, non-劣效试验，”《柳叶刀》，卷。387，没有。10020，pp。760-769,2016。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
11. T. H. Kiser, D. N. Fish, C. L. Aquilante等，“磺基丁基醚的评价-β-环糊精(SBECD)的积累和伏立康唑在接受持续肾脏替代治疗的危重患者中的药代动力学急救护理第19卷第2期1, p. 32, 2015。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
12. R. Bowden, P. Chandrasekar, M. H. White等，“两性霉素B胶体分散体与两性霉素B治疗免疫缺陷患者侵袭性曲霉病的双盲、随机、对照试验，”临床感染疾病第35期4，页359-366,2002。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
13. A. Obman等，“血小板半乳甘露聚糖曲霉抗原在肺移植受者侵袭性曲霉病诊断中的前瞻性评估，”美国移植杂志，第4卷，第4期。5，pp。796-802，2004。视图:出版商网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2019 Tamara Seitz等人。这是一篇发布在创意公共归因许可证，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。