具有低氟康唑敏感性孤立的非HIV免疫患者的隐性脑膜脑膜炎的快速致命结果：Madagascar的案例报告

摘要

隐球菌性脑膜脑炎在hiv阴性的个体中很少见。在马达加斯加，隐球菌病的流行病学尚未得到很好的描述，无论是在免疫能力强的患者还是免疫功能低下的患者。我们在这里报告了马达加斯加第一个详细的隐球菌脑膜炎病例，在一个非hiv免疫缺陷成人患者携带低氟康唑敏感性分离物。我们强调早期和准确诊断对应对发展中国家隐球菌病管理的挑战的重要性。

1.介绍

隐球菌病主要由两种被包裹的酵母引起，新型隐球菌和cryptococcus gattii.．它是一种威胁性的感染，主要发生在患有细胞免疫病受损的患者中，每年估计全球估计有1,000,000件案件[1]．撒哈拉以南非洲地区隐球菌脑膜炎的发病率和死亡率最高，据报每年有60多万艾滋病毒/艾滋病患者死亡[2]．相比之下，在发达国家，由于抗逆转录病毒治疗的改善，艾滋病毒/艾滋病患者中隐球菌病的总发病率一直在下降。在这些地区，非艾滋病毒免疫缺陷人群的疾病负担似乎正在增加[3.]．在艾滋病毒发病率居高不下的国家，每当CD4计数低于100/mm时，调查CM就非常重要^3.．然而，在明显具有免疫能力的个体中，不一定会想到隐球菌病。播散性隐球菌感染可表现为多种临床形式，包括脑膜脑炎、肺部疾病、皮肤病、骨髓炎、腹膜炎或合并症，视病原体侵入部位而定[4.-9.]．在马达加斯加，人们对隐球菌病的流行病学和临床表现知之甚少。在这里，我们报告一种脑膜脑炎的快速致命结局新型隐球菌var。grubii在没有已知免疫抑制史的患者中。强调，强调了快速和准确地诊断隐性阴离症的重要性。由于孤立表现出低水平的氟康唑易感性，因此还讨论了低收入国家患者管理的治疗挑战。

2.病例报告

一名55岁的男性农民因意识发生改变而被安塔那那利佛Befelatanana大学医院的重症监护室收治。入院前1个月，主诉中度弥漫性头痛伴视力模糊。入院前3天，患者一般情况迅速恶化，出现发热和意识混乱。入院时体格检查为轻度发热(38.6℃)，其他生理指标多数在正常范围内。格拉斯哥昏迷评分(GCS)为4/15;患者表现为无反应的双侧肌肉紧张症和脑膜刺激征，即颈部僵硬、Kernig和Brudzinski征。未见局灶性神经体征。胸部听诊显示双侧下方有裂纹和弥漫性朗奇。腰椎穿刺显示开放压力高(35厘米高)₂O)，宏观上清晰。其他系统检查未发现明显异常，且无长期皮质类固醇药物治疗史、实体器官或干细胞移植史、恶性血液病史或慢性疾病史，如肺结核或肾/肝衰竭。

初步实验室检查脑脊液显示白细胞计数和葡萄糖正常，蛋白浓度在288 mg/dL时升高(正常:<40 mg/dL)。白细胞计数在14 × 10时升高^3./μL（正常：4.4至10.5×10^3./μl）91％中性粒细胞（正常：42至77％）和7％淋巴细胞（正常：17至49％）。其他生物学参数在正常范围内。快速艾滋病毒血清学检测（Alere确定™HIV-1/2，Alere Inc，USA）是阴性的;RNA HIV-1病毒载量（通用艾滋病毒病毒，生物中心，Bandol，法国）是不可检测的，CD4计数（alere Pima™CD4，爱尔兰）是126个细胞/ mm^3.．大脑电脑断层摄影扫描和胸部射线照相正常。

用印度墨水对脑脊液进行直接显微镜检查，发现有大量球形酵母，周围有清晰的晕带，与隐球菌SPP。（数字1)．采用横向流动免疫层析法快速半定量检测隐球菌抗原(CrAg®LFA immuno- mycoics, Inc.， OK, USA) [10.]在CSF中揭示了CSF中的低滴度（1：40）和血清中较高的滴度（1：160）。随后，接种在没有环己酰亚胺的Sabouraud-氯霉素培养基上的CSF，在30℃温育，得到光滑的酵母菌菌落，后来证实为新型隐球菌var。grubii基质辅助激光解吸电离飞行时间(MALDI-ToF)质谱分析。该菌株在种和品种水平上均能正确鉴定，谱的对数(得分)值为2.12。回顾性分析了该菌株的抗真菌药敏情况测试（Biomérieux，La Balme Les Grottes，法国）。将最小抑制浓度（MIC）确定为抑制两性蛋白B和氮杂的100％和80％的真菌生长的最低浓度。两性霉素B的MIC值为0.25 μg/mL，用于伏立康唑0.38μg/mL，氟康唑48μ克/毫升。氟康唑的MIC值为32μg/mL通过EUCAST参考方法(EDef 7.2修订版)[11.]．在抗原检测和脑脊液直接检查后，患者立即接受氟康唑(1200mg /天)治疗。通过但治疗7天后，患者因急性呼吸窘迫和神经系统状况恶化而死亡，并过渡到无反应昏迷。

3.讨论

脑膜脑炎是隐球菌病最常见的表现，主要由c . neoformans在免疫功能低下的患者。在这种情况下，我们孤立c . neoformansvar。grubii，在全球范围内分布的病原体，能够侵入中枢神经系统，特别是在艾滋病毒感染期间，厘米发展的主要危险因素。我们怀疑厘米，因为患者呈现出头痛，发烧和改变的意识。然而，未检测到HIV抗体，并且患者的历史从低CD4细胞计数（126个细胞/ mm）中排除了免疫抑制的其他原因^3.)．不明原因的机会性感染如CM与未感染hiv患者的特发性CD4淋巴细胞减少有关[12.那13.，但在我们的病例中，免疫反应尚未被研究。也有可能CD4计数较低，因为该样本是在急性疾病期间采集的，而不是免疫抑制的根本原因。

通过使用快速、简单、即时的CrAg LFA测试，隐球菌SPP。在发展中国家的临床医生不应忽视感染。在我们的实验室中，基于Crag LFA的诊断成本估计在5.60左右每次测试。我们的案例表明，培养病原体对各种物种鉴定至关重要（C. Neoformans与C. Gattii)和抗真菌药敏试验，尽管缺乏解释断点。世卫组织建议对免疫功能低下的CM患者使用两性霉素B和氟胞嘧啶联合治疗两周，随后使用8-10周的氟康唑(每日400-800 mg)，然后使用氟康唑(每日200 mg)再治疗6-12个月[14.]．如果两性霉素B和Flucytosine不可用，那么马达加斯加的情况，建议氟康唑（每日1200毫克）的两周诱导阶段，然后建议使用氟康唑（800mg）的8周积聚阶段。诊断后不久，我们的患者用氟康唑（每日1200毫克）治疗。高滴度的CSF裂缝通常与预后非常差，但在我们的情况下，观察到的低滴度（1：40）表明其他因素涉及，包括延迟呈现给医院，GSC得分非常低的精神状态改变了精神状态，次优感缓阶段抗真菌治疗，以及高CSF开口压力，在CM的过程中经常与高死亡率相关[15.]．观测到的高MICc . neoformans氟康唑可能也在疾病的结局中发挥了作用，以及一种高度神经毒性c . neoformans菌株或固有的免疫宿主因素。然而，本研究并没有对后两个因素进行探讨。在发展中国家，促进获得治疗CM患者的更有效分子的挑战必须处理进口药物的复杂行政手续和薄弱的国家艾滋病毒控制规划。

总之，在患有脑膜炎的所有个人中应考虑隐球菌感染，其中可能存在免疫缺陷涉及和没有已知的风险因素。我们建议彻底检查具有脑膜炎和低CD4细胞计数的个体和低CD4细胞计数，用于彻底检查艾滋病毒感染的危险因素，以彻底检查隐菌炎。标准化的快速诊断测试，例如Crag LFA，应该成为常规。可能遇到氟康唑低易感性突出了需要更有效的替代品来治疗以减少发展中国家死亡率的需求。正在进行一项研究来评估艾滋病毒感染患者中CM的患病率。

利益争夺

作者没有利益冲突。

致谢

作者们感谢阿兰·约翰逊对英语进行了批判性的修改。本研究得到了欧洲与发展中国家临床试验伙伴关系项目(项目代码MF.2013.40205.018)和法国里昂基金会Mérieux的资助。

参考

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