由姜黄素引起的药物性肝损伤

摘要

与补充剂相关的药物诱导肝损伤(DILI)会出现更严重的反应、更高的急性肝衰竭率和更高的再激发复发率(Medina-Caliz et al.， 2018)。我们报告一例由姜黄素诱发的肝细胞性DILI的病例，一位78岁的女性患者因黄疸入院，并有一个月的延迟。对肝毒性的其他病因的广泛评估是不显著的。该补充剂的Roussel Uclaf因果关系评估方法(RUCAM)的评分为6分，表明存在一种可能的关联(评分为>8:高度可能的关联)。天门冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)的峰值水平是正常值的20倍。停药7天后，AST和ALT水平下降48%，42天后，经皮阴道炎消退。没有再进行挑战。总之，本案例强调了认识到姜黄素补充剂作为DILI触发器的重要性。此外，它重申有必要对患者服用的草药和膳食补充剂进行仔细评估，以确定潜在的DILI元凶，并最终预防DILI反应，这种反应具有很高的发病率和死亡率。

1.介绍

由初级保健提供者和专家诊断帝力具有挑战性，因为必须首先排除许多其他病因。法国和冰岛的人口调查估计，帝力每10万居民每年有14至19人患病。1,2]。草药和膳食补充剂(HDS)占冰岛人群中DILI反应的16% [2]。在西班牙DILI登记中，与hds相关的DILI反应的急性肝衰竭发生率高于由处方药引起的DILI，再激发的复发率也更高[3.]。

姜黄素补充剂是美国最常用的草药补充剂之一[4并在治疗骨关节炎方面显示出一些希望[5]。姜黄素是从植物姜黄中提取的(姜黄)。姜黄粉中姜黄素的含量为3.14%，在中东和印度次大陆的烹饪中被用作调味品[6]。更多的姜黄素存在于非处方药中。本文报道一例3级DILI(严重肝毒性)[7]归因于一种姜黄素补充剂，在停用后完全恢复。

2.案例展示

一位78岁的白种人女性，有控制良好的2型糖尿病和原发性高血压病史，报告存在黄疸和胆石大便一周。她否认有任何发烧、腹痛、瘙痒或排便习惯的改变。她否认饮酒，也不使用任何止痛药或抗生素。她还否认曾在美国密歇根州以外旅行过。她的药物包括阿司匹林(81毫克)、西酞普兰、氯沙坦、二甲双胍和奥昔布宁，所有这些她都服用了至少一年。她还服用辛伐他汀两年，没有任何副作用，但在发病前一个月，她在没有就医的情况下，每天服用一次姜黄素补充剂来代替辛伐他汀。

体检时，她的血压为126/65 mmHg，心率为66次/分，体温为36.6℃。她看上去并没有剧烈的痛苦，而且患有黄疸病。体格检查未见肝脾肿大、腹水、腹水、脑病或其他慢性肝病的症状。

她的实验室结果显示，白细胞计数为每毫米5300个^3.正常差异下，血红蛋白为12.6 g/dl，血小板计数为282,000个/mm^3.11 mg / dl,血尿素氮,肌酐0.59 mg / dl,碱性磷酸酶(ALP)的171 U / L(实验室正常:33 - 120 U / L)、天冬氨酸转氨酶(AST)的581 U / L(实验室正常:0-34 U / L)、丙氨酸转氨酶(ALT)的609 U / L(实验室正常:9-47 U / L),总胆红素12.8 mg / dl,直接胆红素7.4 mg / dl,国际标准化比率(INR) 1.1, 4.5 g / dl的血清白蛋白,促甲状腺激素(TSH)水平的1.99亩/ L。5年前的肝脏化学检查结果正常(ALP: 101 U/L, AST 13 U/L, ALT 19 U/L，总胆红素0.3 mg/dl)。她的r因子被计算在15，这与肝细胞损伤的模式一致。甲型、乙型、丙型肝炎和巨细胞病毒血清均为阴性。Epstein-Barr病毒和单纯疱疹病毒-1血清学表明以前接触过。由于患者没有与黄疸个体接触，没有近期旅行史，且生活在非流行国家，因此没有进行戊型肝炎检测。血清IgG水平为951 mg/dl(实验室正常:550-1650 mg/dl)，亚类水平正常。抗核抗体(ANA)滴度为1:32 0，斑点模式，抗平滑肌抗体(ASMA)滴度为1:20。抗lkm(肝-肾-微粒体)和抗线粒体抗体(AMA)阴性。铁蛋白水平为689 ng/ml，转铁蛋白饱和度为32%。 An abdominal ultrasound demonstrated a normal hepatic echotexture and incidental cholelithiasis. A magnetic resonance cholangiopancreaticogram (MRCP) revealed no additional findings.

如果没有发现患者肝脏化学物质的改善，则计划进行肝脏活检。入院第7天的肝功能检查显示，她的ALT和AST改善了40%，因此活检被推迟。在入院时，姜黄素被停用，除辛伐他汀外，她的其他药物继续使用，辛伐他汀没有重新使用。42天后的随访显示她的黄疸完全消失，重复实验室显示她的肝酶恢复正常。患者被告知避免使用姜黄素补充剂，并且不进行再刺激。在她的治疗过程中，没有任何免疫抑制治疗被启动。对患者正在服用的姜黄素补充剂进行了审查，标签报告了以下成分;500毫克姜黄素;牛明胶;二氧化硅含量少于2%; and vegetable magnesium stearate. Follow-up liver enzymes two months and at 18 months from presentation remained normal. A trend of the patient’s liver chemistries was summarized in Figures1(一)和1 (b)。

(一)

(b)

3.讨论

与hdd相关的DILI正在上升，2010-2012年DILI反应中有20%归因于HDS，而2004-2005年这一比例为7%。[8]。草药产品在美国的销量持续上升[4，尽管许多草药和补品已被确定为帝力的罪魁祸首，但几乎没有关于姜黄素补品的报道。这篇手稿突出了一例帝力归因于姜黄素补充剂在一个78岁的女性与潜伏期一个月。

在报道的病例中，患者的r -评分为15，符合肝细胞损伤的模式。DILI是一种排除性诊断，广泛的评估显示在我们的病人中没有其他的病因。一个潜在的限制是缺乏丙型肝炎病毒(HCV) RNA检测和戊型肝炎血清。HCV-RNA和戊型肝炎的检测是由欧洲肝脏研究协会(EASL)指南推荐的，特别是当一种试剂和DILI之间没有明确的因果关系时[9]。病毒性肝炎血清呈阴性或提示既往暴露，患者没有休克或低血压的证据，MRCP上没有胆道或肝脏病理的证据，没有血色素沉着症的证据，自身免疫血清反对自身免疫肝炎，详情如下。由于患者没有接触过疾病，没有近期旅行史，且生活在非流行国家，因此没有进行戊型肝炎检测。停药后肝脏化学反应的显著改善和时间相关性与补充DILI的诊断一致。更新的Roussel Uclaf因果关系评估方法(RUCAM)计算出该补充剂的评分为6，表明可能存在相关性(>评分为8，表明非常可能的类别，这是该得分的最高关联水平)[10]。

在许多关于补充引起的帝力的报告病例中，实际的补充往往无法确定。在报告的案例中，该补充剂被认定为一家全国连锁药店生产的补充剂，并对其标签成分进行了审查，以澄清该补充剂中没有其他混杂的肝毒性成分。美国食品和药物管理局(FDA)要求补品标签包含关于补品中的粘合剂、颜色、辅料、填充物、风味、甜味剂和其他活性成分的信息。理想情况下，对补充剂的实验室分析将有助于确认没有意外污染物。

卢克法尔报道了一例由含姜黄补充剂引起的药物性自身免疫性肝炎[11]。在讨论的原稿中，病人的抗体效价是阳性的。然而，更多的特异性抗体是不显著的(ASMA滴度< 1:40，抗lkm抗体阴性)，没有高-球蛋白血症。此外，停止服用补品，并且不进行任何免疫抑制治疗(如类固醇)，患者自我改善的情况与自身免疫性肝炎的情况不符。

DILI的发病机制因涉及的药物而异，而草药和补品引起的肝损伤的发病机制则知之甚少。肝毒性机制包括;免疫介导的;多发地;特质的;和直接肝毒性[12,13]。姜黄素在各种菜肴中的普遍存在，文献中报道的肝毒性反应的罕见，以及报道的免疫介导机制缺乏令人信服的证据，提示一种特异反应可能是姜黄素诱导的DILI的发病机制。特异反应被认为是通过适应性免疫系统介导的，涉及易感遗传易感性和免疫反应之间的复杂相互作用[12]。

超过三分之二的患者没有向他们的医疗服务提供者披露补充剂的使用情况[14]。导致这一惊人比例的因素有很多，包括;缺乏医生的咨询;病人害怕被他们的医生评判;以及病人对这些产品安全性的错误认识[14]。

综上所述，这个案例说明了认识到姜黄素补充剂作为帝力触发保健提供者的重要性。它还重申，有必要对初级保健提供者、医院医生和肝病学家使用的所有非处方药物和补品进行详细评估，以确定可能的DILI罪犯，并对患者进行相关风险教育。提供者和患者之间牢固的信任关系，以及对有关补充药物使用的询问采取不加评判的态度，都是至关重要的，可使提供者获得关键信息，以防止可能导致严重发病率和死亡率的非故意的DILI反应。

获得患者的知情同意。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突

作者的贡献

Z.I.,M.K., H.I. and D.J. have participated equally in preparing the manuscript. Z.S. has supervised and mentored the efforts of the other study members.

参考文献

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