儿科急性早幼粒细胞白血病以拒绝走动就诊

摘要

一名健康的10岁女孩因头痛和呕吐就诊于急诊科(ED)，口服非甾体抗炎药缓解。两天后，患者因智力减退和下肢瘀伤而无法行走。实验室显示明显白细胞增多，严重贫血和血小板减少，弥散性血管内凝血(DIC)。脑部MRI显示多处颅内出血。外周血涂片显示有许多奥尔棒的爆炸。诊断为急性早幼粒细胞白血病(APL)，并开始包括全反维甲酸(ATRA)在内的治疗。神经状态在儿科重症监护室1周内恢复到基线。

1.介绍

急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种罕见的急性髓系白血病(AML)，占不到10%新创儿科AMLm [1］.虽然APL是一种高度可治愈的恶性肿瘤，超过80%的患者长期存活，但高达10%的患者在疾病过程中因出血(主要是颅内出血)而过早死亡[2］.当怀疑APL时，尽早开始适当的治疗已被证明可以减少出血性并发症和早期死亡[3.］.因此，对急诊医学提供者来说，熟悉APL的表现、诊断和初始治疗是至关重要的[4］.

2.案例展示

一名健康的10岁亚洲女孩因头痛、呕吐和一周的轻度无生产性咳嗽就诊急诊。患者于发病前一晚开始头痛，发病逐渐，额颞叶位置逐渐加重，对乙酰氨基酚治疗后头痛有所改善，但随后将患者从睡梦中唤醒。伴有两次呕吐。在急诊科就诊时，患者描述她头痛的严重程度为3 / 10。她否认有畏光症，没有进一步的恶心，也否认有腹痛。她报告说，站立时头痛加重，躺下时头痛改善。对系统的回顾只对苍白有意义。

该患者在其他方面都很健康，没有先前的医疗问题，也没有服用常规药物。她完全接种了疫苗，没有已知的过敏反应。她的家族史是重要的，经常头痛的母亲和姨妈。她和她的父母和哥哥住在一起，参加了婚礼年级。

生命体征显示血压111/56，脉搏104，体温37.1°C，呼吸频率22，室内空气氧饱和度100%。最初的检查显示一个外观良好的女性，包括正常的眼底镜检查和正常的完整的神经检查。

患者接受布洛芬及口服补液治疗，头痛进一步好转。初步诊断为偏头痛，并在第二天进行了初级护理随访后出院。

在她第一次急诊科就诊的两天之后，患者带着加重的头痛、肌痛、主观发热和弥漫性虚弱返回急诊科。患者的母亲报告说，患者无法站立或行走，因此她的母亲一直抱着她，包括往返卫生间。病人感到恶心，但没有进一步呕吐。

生命体征:血压105/49，脉搏123，体温36.9°C，呼吸频率30，室内空气氧饱和度97%。在检查中，病人出现中度疾病，躺在床上对问题反应缓慢。她的嘴唇裂开了，还有些血在渗出来。口腔内未见口腔病变。双侧瞳孔大小相等，呈圆形，反应迟钝。颈部柔软，未见腺病。在心血管方面，她表现为心动过速，节律正常，II/VI血流杂音。她的呼吸检查正常。她的腹部检查是良性的，没有器官肿大。从神经学上看，病人对问题反应缓慢，行动缓慢，但无局灶性缺陷。 She was, however, unable to walk without assistance. Skin exam revealed diffuse ecchymoses on the lower extremities bilaterally.

实验室研究和快速脑核磁共振成像，并咨询了小儿神经病学。

实验室检测结果为:血红蛋白2.6 g/dL，血细胞比容8.3%，血小板10K/uL，白细胞60.5K/uL，其中分化细胞83%。CRP为15.7 mg/L, ESR为125 mm/h。电解质显示钠139 mmol/L，钾4.0 mmol/L，氯化物100 mmol/L，二氧化碳24 mmol/L, BUN 11mg/dL，肌酐0.56 mg/dL，葡萄糖129，镁2.5mg/dL，磷3.6 mg/dL。LDH为359 U/L，尿酸为2.3mg/dL。PTT 29.4秒，PT 19.5秒，INR 1.7秒。纤维蛋白原为117 mg/dL, d -二聚体为> 10000 ng/mL。外周血涂片复查(图1)显示出许多原始细胞，细胞核呈圆形和分叶状，胞质颗粒众多，容易识别出有奥尔棒，有些细胞有多个奥尔棒。

快速MRI大脑(图2)，显示幕上实质软脑膜强化，提示软脑膜癌，胼胝体出血，多发硬脑膜下血肿，占位效应轻微，及遍及脑部的点状出血。

向儿科肿瘤科咨询并紧急开始治疗，使用ATRA、地塞米松、别嘌呤醇、头孢吡肟和血液制品，包括包装红细胞、血小板和冷沉淀。病人随后被送入儿科重症监护病房。

2．1．医院的课程

在儿科ICU，患者多次输血血小板、冷沉淀和新鲜冷冻血浆来处理DIC。她继续接受诱导疗程的化疗，包括ATRA、地塞米松、去甲红霉素和三氧化二砷。外周血分子分析PML-RARA阳性，确诊APL。凝血功能改善及患者稳定后，行腰椎穿刺并给予鞘内化疗。脑脊液明显存在白血病细胞，证实中枢神经系统受累。患者的脑病逐渐好转，并在治疗第7天恢复到基线精神状态。患者注意到腰椎穿刺的开放压力升高，在诱导过程中恶化，归因于ATRA继发的假性大脑肿瘤。

在完成前28天的诱导治疗后，重复腰椎穿刺和骨髓研究显示没有急性早幼粒细胞白血病的形态学证据，与缓解一致。

3.讨论

在美国，每年共诊断出600-800例APL新病例，其中大多数为成人[5］.小儿科的发病高峰年龄是9-12岁女性略占优势[1，6］.APL是AML的法-美-英(FAB) M3亚型，源于髓系细胞的克隆增殖，在早幼粒细胞阶段受阻。这种成熟阻滞是由15号染色体上的PML基因和17号染色体上的视黄酸受体- α (RARA)基因之间的典型易位引起的(t(15;17)(q22;q21.1)。这种易位导致融合蛋白PML-RARA的产生，PML-RARA抑制核基因转录，在成熟的早幼粒细胞阶段阻止髓细胞[2，7］.

在外周血涂片上，APL母细胞具有特征性的外观:丰富的胞浆颗粒、二叶状核和突出的奥尔棒(图)1)。虽然多达三分之一的儿科患者可能没有表现出这种形态，但当这些细胞在适当的临床背景下确实存在于外周血涂片时，极有可能诊断为APL [2，7］.鉴于前期死亡率高，在进行分子或免疫表型研究之前，不应推迟治疗，而应在根据临床表现和/或外周血涂片怀疑APL时立即开始治疗[8］.

APL患儿通常表现为其他白血病常见的细胞减少症的症状和体征。疲倦、面色苍白、淤青和发烧是常见的症状[6］.骨髓外疾病如肝肿大、脾肿大和淋巴结肿大在APL中较其他亚型AML少见，CNS白血病也很少见[1，9］.

与其他类型的白血病相比，APL的主要特点是易于引起弥散性血管内凝血病(DIC)。80-90%的APL患者在最初表现时会有出血素质的证据[4，7，10］.DIC的特征是PT/INR和PTT延长，纤维蛋白原低，d -二聚体升高，纤维蛋白分裂产物升高，血小板减少。因此，出血是APL的常见表现，超过三分之二的病例中颅内出血是严重出血的原发部位[10］.颅内出血是APL患者早期死亡的最常见原因[8］.

全反视黄酸(ATRA)是一种维生素a衍生物，在APL细胞中与PML-RARA融合蛋白的RARA位点结合，使白血病早幼粒细胞分化为成熟粒细胞。这导致凝血功能的快速改善[3.，4］.当急诊部门怀疑APL并与早期出血性死亡率降低和血液制品支持需求降低相关时，应立即给予ATRA [3.，11］.延迟给药与早期出血性死亡的发生率增加有关[12］.ATRA的推荐剂量为25mg/m²每天服用，而且只能口服。对于不能吞咽胶囊的儿童患者，可以将ATRA胶囊在温牛奶中软化，并与软性食物一起口服，也可以将胶囊内容物从软化的胶囊中取出，通过NG管给药[2，13］.

在与ATRA治疗疑似APL的同时，应积极治疗DIC。应输血新鲜冷冻血浆和/或冷沉淀以保持纤维蛋白原水平超过150 g/dL，输血血小板以保持血小板计数超过50 x10⁹/升。肝素没有被证明有明确的益处，不推荐用于与APL相关的DIC [1，4］.

APL的总体预后良好，90%以上的患者达到完全缓解，5年总生存率超过80%。平均而言，APL患者的凝血功能在ATRA启动后的中位时间4天内得到纠正[3.］.与其他形式的AML相比，对于标准风险APL患者，ATRA和三氧化二砷(ATO)单独治疗可能实现治愈[14］.高危疾病的治疗通常包括在以ATO和ATRA为基础的方案中添加蒽环类药物。

尽管ATRA避免了许多与传统细胞毒性药物相关的副作用，但它确实有一些显著的相关不良反应，包括大脑假瘤和分化综合征。ATRA毒性，包括假性脑瘤，似乎在儿童中比成人更常见[15］.分化综合征的特征是发热、呼吸窘迫、胸膜和心包积液、低血压和/或肾功能衰竭，这是过度炎症反应和细胞因子释放的结果，这可能是通过ATRA诱导早幼粒细胞成熟的结果。对这种疾病的治疗包括停止ATRA、给予地塞米松和提供心肺支持[2］.

4.结论

APL是一种罕见的儿童疾病，其典型的白血病体征和症状伴DIC/出血的特征性表现以及外周血涂片上的特征性形态特征对识别具有重要意义，因为疾病靶向治疗的启动与出血并发症死亡率的降低相关。儿科急诊人员对全血细胞减少伴DIC的患儿应高度怀疑APL。当临床表现和/或外周血涂片怀疑APL时，应在咨询儿科肿瘤科医生后立即开始ATRA治疗，并辅以血小板和纤维蛋白原替代治疗DIC。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者要感谢Judith Ferry博士和Aaron Paul博士，感谢他们分别为这份手稿提供病理和放射学图像的帮助。

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