文摘

自身免疫性polyglandular综合征1型(APS1)是一个进步的危及生命的疾病没有治愈。目前的治疗涉及替代激素不足导致的自身免疫性破坏多种内分泌器官。我们报告一个女孩的疾病进展迅速,直到她开始在免疫抑制药物。健康的6岁女孩没有显著的病史了新的hypocalcemic癫痫发作和初级hypoparathyroidism。Howell-Jolly身体符合自身免疫性hyposplenism也指出。基因测试显示复合杂合性2在自身免疫性疾病有关的变异调节器(问卷调查)基因。她后来开发的肝酶升高,原发性肾上腺功能不全,脱发totalis。血清学检查显示21-hydroxylase抗体,内在因素和平滑肌。氢化可的松是肾上腺机能不全了。不久之后,她的肝酶规范化,平滑肌抗体水平开始下降。 Serologic testing performed at age 11 revealed seropositivity for glutamic acid decarboxylase (GAD) antibodies, antinuclear antibodies, and Sjögren syndrome A (SSA) antibodies. At age 12, she was given 2 doses of rituximab. Hair loss rapidly progressed to alopecia totalis and then to alopecia universalis, at which time oral methotrexate treatment was initiated. For the past 7 years while on glucocorticoid and methotrexate treatment, our patient has displayed normalization of 2 antibodies, a lack of progression to additional autoimmune diseases, and experienced reversal of alopecia universalis.

1。介绍

自身免疫性polyglandular综合征1型(APS1),也称为apec(自身免疫性polyendocrinopathy念珠菌病外胚层发育不良),是一种罕见但严重的障碍与进步自身免疫性破坏多种内分泌和nonendocrine器官。APS1死亡率很高。平均死亡年龄范围从5到34年,死亡归因于内分泌病,恶性肿瘤、急性肝炎、感染(1]。APS1 biallelic变化引起的基因编码的自体免疫调节器(问卷调查),导致功能障碍的调节性T细胞,受损的免疫耐受性自体抗原与后续发展多种自身免疫条件(2]。免疫抑制疗法通常留给APS1危及生命的特性。我们所知,这是第一例报告显示血清学正常化,逆转的自体免疫性疾病引起,长期缺乏APS1自身免疫损伤的进展。

2。病例报告

病人是一个原本健康的北欧血统的6岁女孩唯一的担忧已经扁桃体肥大,慢性便秘,经济增长缓慢。她没有其他健康问题。没有家族史的内分泌和免疫疾病。当看电视的时候,她开发了一种癫痫大发作癫痫,成为窒息。她被紧急地运送到儿童医院摆布。最初的体检是不起眼的除了身材矮小,与体重20公斤(37.7百分位),身高104.6厘米(小于1圣百分位)。家族病史显示病人的父母身高162.6厘米,177.8厘米高;midparental高度为167.7厘米(50th百分位)。

她被发现有极低的总钙1.1更易/ L(正常范围2.2 - -2.5更易/ L)和血糖3.6更易/ L(正常范围3.6 - -6.1更易/ L)。她的磷升高3.6更易/ L(1 - 1.9更易/ L),和镁低0.49更易/ L(0.66 - -0.94更易/ L)。初始iPTH级别很低7 ng / L (10 - 89 ng / L),以及随后iPTH水平仍低。她被诊断出患有主hypoparathyroidism。她收到了静脉注射氯化钙和硫酸镁。计算机断层扫描的是正常的。一个广泛的内分泌检查显示她Howell-Jolly身体与自身免疫性hyposplenism一致,一种常见APS1 [3]。没有其他自身免疫性缺陷被发现。核型是46,XX。22问11变异评价是正常的。生长激素(GH)刺激测试期间执行最初的承认。她的GH峰值水平12.8 ng / mL(正常> 10 ng / mL)。

与两个不同寻常的自身免疫性的文档发现,基因检测的基因进行问卷调查。病人被发现复合杂合子2已知致病变种。第一个是一个核苷酸的变化涂画或基因的外显子6 C > T导致替换正常的精氨酸密码子和终止密码子在257位置。这种突变R257X来标示或Arg257Term。第二个突变是一个外显子8中13个碱基对缺失,开始在323密码子亮氨酸和导致改变亮氨酸丝氨酸,紧随其后的是转移和过早停止密码子50残留下游(表示c。967 979 del13和p.Leu323SerfsX50)。因此,她被杂合的R257X和c。967 979 del13。都是常见的,独立重复突变APS1 [4]。13-base删除已发表各种命名法(c。965 977 del13或p.Cys322fsX5l)。

检测呈阳性涂画或基因变异后,额外的血清学检验显示血清阳性21-hydroxylase抗体(肾上腺自体免疫标记)和积极性的内在因素自身抗体(萎缩性胃炎的标志)。图1(一)展示了她积极血清学随着时间的推移,以及她的免疫抑制药物。抗体检测甲状腺疾病,1型糖尿病,和腹腔疾病产生了消极的结果。

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图1
时间发展的自身抗体(a),自身免疫性流程(b)和平滑肌和SSA抗体(c)已知免疫抑制治疗也显示的时间进程。

岁的6年半,低剂量的ACTH刺激测试显示临界峰值433 nmol / L的皮质醇(正常> 500 nmol / L)。ACTH刺激测试重复了一年之后,在这段时间,她展示了一个峰值334 nmol / L的皮质醇水平,除了高肾素水平。随后,氢化可的松和氟氢可的松替代疗法被启动。图1 (b)显示自身免疫状况的数量随着时间的推移以及她的免疫抑制药物。

因为持续的身材矮小,她接受了重复GH刺激测试9岁左右。她的GH峰值水平11.8 ng / mL,展示GH充足了。然而,随着她的身高低于3理查德·道金斯百分位,生长激素治疗开始的反应。她最终实现了成人身高161.5厘米,她midparental高度的范围之内。

她的肝酶小幅升高。血清学检查显示平滑肌抗体阳性,与自身免疫性肝炎有关。10岁时,她开发的高血压和肾钙质沉着症和噻嗪类利尿剂。11年,岁的血清学检验显示积极的谷氨酸脱氢酶(广泛性焦虑症),抗核抗体(ANA),干燥综合症(SSA)的抗体。她的甲状腺抗体仍-在她的课程。随着时间的推移,她的平滑肌抗体和SSA抗体水平逐渐规范化(图1 (c))。

在12岁,她开始开发补丁脱发的头皮,这是痛苦的。我们称她为她的积极管理APS1风湿病。她开始在利妥昔单抗,单克隆抗体疗法针对CD20, B细胞表位。不幸的是,她收到了2剂量的利妥昔单抗后不久,她的头发损失进展迅速脱发脱发universalis totalis然后进展。

病人是指小儿皮肤病,始于intralesional去炎松注射但很快补充口服甲氨蝶呤。她开始每周20毫克,但这是增加到25 mg每周16岁,她继续约会。她经验放在每日1毫克叶酸和维生素B12甲氨蝶呤治疗。在一年之内实现完整的头发再生。图2表示进步脱发(2(一个)和2 (b)),其次是头发再生(2 (c))。病人已经容忍甲氨蝶呤。

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图2
脱发的进展:疾病的早期阶段(a),疾病进展(b),改善脱发(c)。

15岁时,她被称为妇科生殖的讨论。时间一直定期在,促性腺激素正常。卵巢抗体,特异性的,当时的测量,是积极的。Midcycle LH是25 IU / L, FSH是7.1 IU / L。她们血液中的抗苗勒氏管激素(抗苗勒氏管激素)水平21.3 pmol / L(抗苗勒氏管激素的正常范围7.5 - -91.8 pmol / L)。六个月后,指出抗苗勒氏管激素水平是6.9 pmol / L,提示卵巢储备较低(5,6]。然后,她接受了生育保护。这个过程是非常成功的,21个鸡蛋收获和储存。令人惊讶的是,五个月后检索,抗苗勒氏管激素水平被发现有规范化152.4 pmol / L。她LH和FSH规范化。她最近的LH是0.5 IU / L,和她的LH是1.9 IUL。周期自始至终保持正常。

18岁骨密度的研究指出严重下降的病灶部位远端股骨的骨密度。平片显示不明确的光亮与相邻硬化在远端股骨,我们属性metaphyseal发育异常,一种罕见的骨骼状况在2003年前所述2无关APS1患者[7]。

六个月后,她突然发达深刻的低钾血,被认为与明显的盐皮质激素过剩被描述在APS1 [2]。这是管理与螺内酯和氟氢可的松的减少。几周后,她经历了突然的精神状态的变化。她被紧急地,被认为是在感染性休克。测试活动COVID-infection是负面的,但她的抗体免疫球蛋白COVID-and遇到多系统炎症综合征诊断标准的儿童(MIS-C)。她要求的液体和重症监护的支持。她从MIS-C太平无事地复苏,尽管她仍然升高脑利钠肽。

她目前做主要大学的大学生和经历频繁的实验室监测。

3所示。讨论

在此,我们描述一个病人自身免疫polyglandular综合征1型(APS1)也称为自身免疫性polyendocrinopathy念珠菌病外胚层发育不良(亚太经合组织)分子在涂画或基因致病变种确诊。她被诊断出在年轻的时候没有念珠菌感染,因为hypoparathyroidism Howell-Jolly身体的存在,暗示autosplenism APS1 [3]。

我们的病人的临床过程是我们所知的独特之处。早在她当然发展中血清阳性各种抗原免疫条件一致的增长率每年将近1(图1(一))。她是发展中自身免疫条件几乎相同的速率(图1 (b))。在过去的7年,当接受生理糖皮质激素和甲氨蝶呤治疗的时候,她没有了任何新的自体免疫问题。此外,她的脱发universalis已经得到了缓解,但和平滑肌和SSA抗体规范化(图1 (c))。我们不知道任何APS1报告文学这样的衰减。

当前管理APS1一般不会涉及免疫抑制治疗。疾病往往落在内分泌学家领域而非免疫学家。一般来说,是为了取代缺乏的激素治疗自身免疫过程的直接结果。肾上腺疾病是用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗。Hypoparathyroidism接受口服钙剂和激活形式的维生素D。

APS1的小鼠模型已经被开发(8]。美罗华和anti-CD4抗体疗法改善APS1小鼠模型(8),但这些疗法并没有被翻译。我们都知道没有积极的临床治疗试验。

免疫抑制疗法已经被使用时,它通常是在设置APS1的危及生命的特征。最近的一篇文章中列出的免疫抑制剂在APS1患者严重疾病如肺间质疾病、自身免疫性肝炎、tubulointerstitial肾炎,纯红细胞再生障碍性贫血,严重的吸收不良(9]。系列包括13之前报道的摘要病人和治疗包括大剂量糖皮质激素、环孢霉素a,霉酚酸酯,以美罗华单克隆抗体针对CD52,大环内酯物化合物,和甲氨蝶呤1,9]。大多数病人接受多种药物治疗。结果是喜忧参半的。只有一个病人,一个病人吸收不良,与甲氨蝶呤治疗。结合高剂量类固醇治疗,缓解实现吸收不良(10]。

少数的其他报告存在免疫抑制药物已经用于APS1。成功治疗与局部环孢霉素眼角膜炎的患者已经报道在两个APS1 [11]。在另一项研究中,2 3儿童自身免疫性肝炎反应良好,糖皮质激素和咪唑硫嘌呤12]。一个年轻男孩APS1接受了肝脏移植手术,减少自身抗体,当他收到他克莫司的养生法,强的松,霉酚酸酯(13]。

孤立的自身免疫性疾病患者在缺乏APS1可能缓解经验。孤立的脱发totalis可以有一个变量,当然,复发或汇款。自发缓解的可能性存在多年后出现孤立的条件。卵巢衰竭也存在类似的情况。最近的一项荟萃分析评估怀孕过早卵巢机能不全患者表现出自发的怀孕率从2.2到14.2%14]。

本研究的限制难以识别,免疫抑制剂可能提供我们的病人受益。归一化后开始下降的两个抗体氢化可的松的开始,一个已知的免疫抑制剂。氟氢可的松同时被启动。尽管氟氢可的松重要的糖皮质激素的影响,这些影响被认为是最小的生理剂量。2剂量的利妥昔单抗后12岁时,她的头发损失敏锐地加速,导致决定尝试其他形式的免疫疗法。尽管脱发恶化在靠近rituximab注射时间,很难说是否利妥昔单抗加剧了她的症状或导致了她后来的改进。基于归一化的时机开始之前2抗体美罗华和甲氨蝶呤,可能是政府在生理剂量的糖皮质激素甚至可能产生免疫的好处。这种情况下会说早期和重复测试APS1肾上腺机能不全。

她从短效转向长效糖皮质激素后她达到成年身高。我们认为一个长效类固醇可能会抑制免疫系统比短效的更加一致。她也收到了小剂量的植物的孕酮,这是加剧和管理以滴定剂量片剂形式。一些研究表明,孕激素糖皮质激素属性(15- - - - - -17]。提供稳定的释放额外的潜在的免疫抑制剂,我们推荐低剂量etonogestrel作为植入。

4所示。结论

我们描述一个病人与分子证实APS1显著衰减的血清阳性和自身免疫现象,缓解脱发而接受生理糖皮质激素与盐皮质激素,以美罗华和慢性与甲氨蝶呤治疗。APS1,免疫抑制剂已被主要用于危及生命的特征,如自身免疫性肝炎患者,肺间质疾病,或严重吸收不良。APS1本身就是生命,尽早考虑免疫抑制药物可能是必要的。肾上腺机能不全的早期测试可以证明早期使用糖皮质激素和盐皮质激素。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

书面知情同意了这种情况下病人出版的报告。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢孩子们的儿童慈爱怜悯医学写作中心医院进行编辑这个手稿。本研究支持的部门分工的资金从内分泌和糖尿病。