文摘
免疫检验点抑制剂(ICI)治疗可能是一个潜在的有效的抢救治疗未分化甲状腺癌(ATC)的护理进展,尽管标准疗法。我们报告一个例不可切除的首次治疗ATC显示一个戏剧性的和持久的应对一线pembrolizumab疗法。一个69岁的男性遇到一个大,右侧颈质量与压缩相关的症状。右侧颈部超声检查显示一个大,高度怀疑甲状腺结节。良好的针吸活组织检查(FNA)活检显示肿瘤细胞符合ATC PD-L1阳性,与一个表达式分数> 95%和消极的BRAF V600E突变。成像研究负了远处转移。疾病被宣布手术操作,和病人拒绝化疗/放疗(XRT),但是同意ICI治疗静脉pembrolizumab 200毫克每三周。病人已经收到了25支pembrolizumab迄今为止,与快速解决症状,显著减少肿瘤的大小。他仍然活着没有疾病进展18个月以来首次诊断。
1。介绍
空中交通管制是一个罕见的恶性癌症包括1.7%的甲状腺癌(1),比例约占一半的甲状腺癌症相关死亡(2]。统一致命疾病,中位总生存期(OS)的3 - 4个月(3]。然而,最近的报告显示改善生存的趋势,是由于发展的更有效的治疗方法(4]。许多患者拥有先进的疾病诊断的时候,和46%的患者在诊断在一项研究中有远处转移(5]。ATA的频繁的共存与高分化甲状腺癌(DTC)在肿瘤标本,结合几个共享与DTC基因改变的存在表明,ATC DTC去分化的结果。然而,基因组的ATC更复杂,有些似乎还没有出现去分化的证据从DTC (6]。此外,ATC突变负担和基因中断高于DTC和低分化甲状腺癌(PDTC)反映了更高的侵略性7]。基因破坏和收购更多的突变可能会使ATC的一个有吸引力的目标免疫检查点抑制剂疗法新创。传统治疗ATC取决于疾病的严重程度表示。IVA期和可切除的阶段IVB疾病司长委任外部辐射有或没有接受手术和化疗。化疗和放疗可以考虑不可切除的阶段IVB和印度河流域文明阶段患者[司长委任2]。最近FDA批准dabrafenib (BRAF抑制剂)和trametinib(MEK抑制剂)在高级BRAF V600E突变ATC为这个子集提供了额外的治疗方案的患者(8]。然而,疾病进展的频繁,要求额外的治疗选项。虽然免疫疗法一直尝试ATC(患者的抢救治疗9,10),有有限的数据对其作为一线治疗(11]。在这里,我们报告这种情况下和回顾相关文献。
2。情况下
一个69岁男性出现吞咽困难的两个月的历史,发声困难,颈部疼痛和右耳,一张十镑的减肥。甲状腺功能测试正常。物理检查发现一个大型,右侧颈质量。超声证实了颈部,质量呈macrocalcification和模糊边界测量至少5.5厘米。细针吸活检(FNA)在外部机构揭示恶性肿瘤最好分为原发性甲状腺癌与优质和梭形细胞起源与涉嫌未分化甲状腺癌(ATC)。病人被称为我们的机构进一步管理。喉镜检查显示右声带麻痹。颈部的CT扫描显示一个大的右甲状腺叶质量测量7.5×4.1厘米,取代左侧喉和气管,将由至少180°(颈内动脉数字1和2)。CT扫描的胸部,腹部和骨盆和大脑的核磁共振扫描显示没有远处转移的确切的证据。血清甲状腺球蛋白(Tg)水平在41.5 ng / ml(贝克曼库尔特实验功能灵敏度为0.1)和察觉anti-Tg抗体(贝克曼库尔特实验功能灵敏度为0.9)。后发现右甲状腺质量的重复FNA)活检discohesive典型多形性肿瘤细胞与ATC(图一致3)。FNA标本都是局部的免疫细胞化学染色阳性TTF 1,不定地甲状腺球蛋白阳性和PAX8,降钙素和消极,东航,SOX-10和p63。PD-L1 22 c3 pharmDx-performed在Dako Autostainer链接48-was高PD-L1阳性表达与肿瘤的比例分数(TPS) > 95%(图4)。肿瘤的分子检测为阴性BRAF (V600/601)喀斯特(外显子2/3/4),和国家管制当局方面的突变。新一代测序的肿瘤组织不足导致无法完成。液体活检显示没有可报告的基因变化。然而,这是表现在病人pembrolizumab治疗,而不是之前启动。被认为是不可切除的肿瘤,病人拒绝化疗和放射治疗。高PD-L1表达式,标示外静脉pembrolizumab 200毫克每三周开始病人同意和缺乏临床试验的病人。一周后第一个剂量,患者有显著改善吞咽困难和解决痛苦的正确的脖子和耳朵。挑起扫描四个周期治疗后(一个周期等于三周)透露了部分响应/ RECIST 1.1 v(肿瘤的大小减少48%)(数据5和6)。他继续忍受治疗没有不良事件,除了免疫介导性甲状腺炎的发展。甲状腺的初始阶段后,甲状腺炎发展走向持久的甲状腺功能减退,甲状腺激素替代疗法。病人已经收到了25支pembrolizumab继续减少肿瘤的大小与执行最新的扫描显示肿瘤减少大约66%来自pretherapy(数字7和8)。肿瘤已经成为可切除的,但剩下的重大潜在的高功能等发病率可能laryngopharyngectomy和气管和食管切除它的位置。然而,病人继续下滑的外科治疗。
3所示。讨论
ATC的发病机制的理解在分子水平上提供了洞察其管理。ATC与高分化甲状腺癌通过更高的突变负担(7]。然而,正如之前提到的,许多ATC源自DTC的去分化。基因,ATC被认为是由三种类型:一种类似于乳头状甲状腺癌(PTC)的患病率高BRAFV600E突变;第二,类似于滤泡性甲状腺癌(FTC)和高流行国家管制当局方面的突变;第三,少识别基因和似乎像许特耳氏细胞甲状腺癌(HCTC) [12]。在ATC患者BRAF V600E突变,据估计在41%的病人(12),美国食品和药物管理局(FDA)批准的结合BRAF + MEK抑制剂(分别dabrafenib和trametinib)。印度和他的同事们(8]报道患者16 ATC BRAF V600E突变,对待dabrafenib和trametinib总体响应率为69%的平均随访47周。
免疫疗法已被尝试用于治疗病人ATC进行其他治疗。耶尔和他的同事们(9)评估12 ATC pembrolizumab联合治疗的患者与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)那里有TKI疾病进展的。联合治疗,平均5.6个月的治疗,有42%(5/12)的患者部分反应和稳定的疾病在33%(4/12)的患者9]。Cabanillas和他的同事们(10]报道一例患者ATC pembrolizumab在哪里与化疗后疾病进展的使用和dabrafenib / trametinib。大约十个月的治疗,由于手术和外部辐射干扰,病人还活着在治疗后12个月(10]。正在进行第二阶段研究(ATLEP) lenvatinib和pembrolizumab临时组合的响应率为37.5% (6/16;所有部分反应)与其他经历稳定的疾病(13]。第二阶段研究spartalizumab, PD-1抑制剂,在ATC报道反应率为19%(8/42),包括三个完整的响应(14]。lenvatinib和pembrolizumab的组合的另一个研究是目前正在进行的(NCT04171622)。
我们所知,只有一个其他报道情况ICI治疗作为主要治疗患者,首次治疗ATC操作,具有高PD-L1表达(60%),肿瘤细胞(11]。这个病人有一个附近的完全缓解,但不过,发达国家4级结肠炎pembrolizumab 8个周期后,停药后要求,导致后续的进展和死亡后的18个月内首次诊断(11]。
PD-L1表达已被证明是高达75%的患者的ATC (15]。然而,重要的是要注意,一些PD-L1表达可能与随后的免疫反应肿瘤,而不是作为一个独立的流程与疾病进展。然而,预后差的协会PD-L1高表达(16]可能反映了后者。此外,PD-L1细胞学标本可以更具挑战性的染色比肿瘤组织学的如果是异构的17]。同质肿瘤时,有证据表明PD-L1表达式的检测和量化显示了高度的一致性(> 90%)细胞学和组织学标本之间的非小细胞肺癌(18]。高PD-L1表达分数是否预测治疗反应的ATC仍不清楚。在目前的情况下,另一个病例报告(10),PD-L1表达式> 95%,反应是无论PD-L1表达的程度在一系列案例。耶尔和他的同事9]。
4所示。结论
ATC是一个激进的恶性肿瘤生存率很低,经常与远处转移或不可切除的疾病[礼物19]。这种情况下强调利用ICI疗法的可能性作为主要治疗方式首次治疗不可切除的ATC的病人。然而,它尚未决定是否ICI疗法可能被用作新辅助治疗以允许外科干预或如果它可能被用作长期维持治疗时被拒绝或其他形式的治疗手术是不可行的。另外,研究进一步探索艾多酷代替放化疗的使用是必要的。更多的研究免疫检查封锁在ATC (20.正在进行中,结果将提供有价值的信息在ATC的最佳使用这些药物。
信息披露
这个案例报告提出了一个抽象的美国甲状腺协会第89届年会在下列标题:“戏剧性的响应在患者Pembrolizumab Treatment-Naı¨ve不可切除的未分化甲状腺癌。”
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
Manisha Shah博士报告研究经费从默克公司和礼来制药厂有限公司Konda博士报告从默克研究经费,卫材、Xencor,百时美施贵宝公司和礼来制药厂有限公司