ARMC5主要双边超肾上腺增生与脑膜瘤:一个家庭报告

文摘

主要双边肾上腺超增生的特点是功能肾上腺皮质醇分泌macronodules和变量。家族聚类显示了一个遗传的原因,证实了一些基因突变的识别,包括灭活,种系突变犰狳重复包含5 (ARMC5)基因。致病性变异的识别使医生能够更有效地识别和治疗这些病人早期和。也注意到生殖系诱发变异显示患者不同的临床表现,呈现特定的临床特点,与脑膜瘤的存在。

1。介绍

主要双边超肾上腺增生(PBMAH)是一种罕见的库兴氏综合征的原因,呈现多个良性结节在肾上腺皮质(1]。与结节性肾上腺增生、肾上腺结节患者观察PBMAH通常大于1厘米,被腹部成像(2]。PBMAH可能导致明显的库兴氏综合征和皮质醇过度频繁的长期后果尽管适当的治疗。这可能是由于诊断延迟,常常可以观察到轻微的临床表现(2- - - - - -4]。PBMAH最经常得到诊断的患者40到70岁,经常在调查的过程中经由腹部超音波检查意外发现的肾上腺(2]。因为它的临床变化,这种疾病的发病率是不完善的,但被认为代表了不到2%的内源性库兴氏综合征病例(1,5]。

病理生理过程导致PBMAH尚未完全澄清(6- - - - - -8]。类固醇生成已被证明是在PBMAH相对效率低下,这就解释了懒惰的自然病史,临床hypercortisolism和已故的表现,现在只有在严重的和不规则的肾上腺肿大2]。

尽管以往被视为一个ACTH-independent库欣综合症,现在看来,由肾上腺皮质醇分泌受促肾上腺皮质激素,这是国产的分组人口steroidogenic细胞增生的肾上腺(7,9]。ACTH的异常表达这些细胞似乎代表了一个次要的病理生理过程,是常见的不同的分子缺陷,看到零星的和家庭情况下(7]。在大多数PBMAH患者,也有异常的受体调节类固醇生成通过模拟细胞ACTH受体(通常被触发的事件10]。所以,皮质醇的分泌通常包括异位膜受体的刺激显示多动症或矛盾的刺激glucose-dependent insulinotropic肽,该项受体,血清素,胰高血糖素,可能和血管紧张素;以及正位的后叶加压素受体如,LH /人体绒毛膜促性腺激素,或5 -羟色胺(11- - - - - -13]。

生殖系和体细胞突变也导致PBMAH报道参与机制。与PBMAH包括ARMC5(相关的基因犰狳repeatcontaining 5)PDE11A (磷酸二酯酶11 a)APC (腺瘤息肉病杆菌)和跳频(延胡索酸酯酶)[6]。ARMC5突变被发现是最常在PBMAH突变基因。不同ARMC5突变的研究显示肥胖盛行程度从19.6%到55%不等,主要是散发病例(3,4,14]。ARMC5可能函数作为一个肿瘤抑制基因和体细胞突变已发现除了遗传突变患者PBMAH,支持“两面夹攻”模式ARMC5作为肿瘤抑制基因(3,15,16]。颅内脑膜瘤的发生也与PBMAH有关,建议一个可能的角色ARMC5其他肿瘤的发展17]。

2。案例展示

一个64岁的老人,被称为内分泌学由于双边肾上腺位CT扫描,测量4×4.3厘米在左边,右边4.3×4.2厘米,腺瘤/增生(图的特点1)。他认为2型糖尿病,高血压,血脂异常大约4年,遭受急性心肌梗死3年前。他与四个不同的抗高血压药物治疗(比索洛尔、安体舒通、olmesartan和氨氯地平)、格列齐特和辛伐他汀。体检显示薄,皮肤干燥,肥胖与向心脂肪分布,多个瘀斑,面部erythrosis。

他有一个41岁的儿子被诊断出患有精神分裂症和一个看似健康的37岁的女儿。没有已知家族相关的疾病。

他的实验室检查显示hypercortisolism:失败在一夜之间1毫克地塞米松抑制抑制test-cortisol 27.6µg / dL-and小剂量地塞米松抑制试验(0.5毫克每6 h 48 h) test-cortisol 24日结束µg / dL-associated早上ACTH < 1 ng / L。

他接受了刺激与Tetracosactide测试,LHRH(促黄体激素释放激素),韦(thyrotropin-releasing激素),抗利尿激素,胃复安,胰高血糖素,和直立的姿势测试,整体负面,除了部分应对直立的姿势测试(皮质醇的变化42.5%)。

然后决定继续双边肾上腺切除术。然而,由于手术并发症,只有右肾上腺切除术。在总检查,右肾上腺切除术标本与94年被脂肪包围,与8 6克,5×4,3×2厘米大小肾上腺摘除。肾上腺是紧凑和黄色,结节性出现在部分。在组织学检查,肾上腺组织架构混乱与模糊多结节增生相关的皮质下方层。这些方面都与肾上腺结节性增生(数据一致2- - - - - -5)。

hypercortisolism的病人现在仍然自由,与正常的血压和血糖控制,不需要药物治疗。

分子研究DNA提取外周血白细胞和肾上腺揭示了存在致病性突变杂合性的c。1379 t < C ARMC5基因,编码蛋白变体p (Leu460Pro)。由于这项发现,病人接受了脑CT扫描,显示脑膜瘤后左颞凸性(图6)。

基因检测也表现在女儿和儿子,显示相同的致病突变。他们还测试了hypercortisolism接受肾上腺和脑CT扫描(图7)。

他的儿子没有物理hypercortisolism的迹象。他的血液测试没有透露任何发现暗示hypercortisolism:一夜之间1毫克地塞米松抑制test-cortisol 0.8µg / dL,早上ACTH 18.6 ng / L。他的肾上腺和脑CT扫描显示没有异常。女儿有容易擦伤,但没有其他暗示hypercortisolism迹象。与她的弟弟,她的血液测试没有揭示hypercortisolism: 1毫克地塞米松抑制test-cortisol一夜之间1.0µ早上g / dL和ACTH 19.1 ng / L;和她的脑CT扫描是正常的。然而,她的肾上腺CT扫描显示左肾上腺增大,结节性增生方面暗示,更加突出和结节性面积14毫米直径。

他们两人目前在年度积极监测,对hypercortisolism年度评估。

3所示。讨论

PBMAH是一个异构的和复杂的障碍,不同程度的hypercortisolism(从亚临床明显的库兴氏综合征),变量的大小和数量的结节,和非法的膜受体的表达。这种非法的受体在PBMAH的频率很高,从77%到87%不等(2,18]。这个非法的受体G protein-coupled受体刺激腺苷酸环化酶,导致皮质醇分泌(19]。PBMAH也涉及旁分泌intraadrenal ACTH分泌。这个异位ACTH分泌肾上腺皮质细胞,位于囊下的地区和hyperplasic结节中表达proconvertase 1, ACTH-precursor裂解酶,通常细胞酶资源类固醇生成的能力。这种情况在女性中更普遍,但原因尚不清楚19]。

ARMC5基因突变已被确定在许多患者和家庭情况下PBMAH [3,6- - - - - -8,17]。ARMC5没有酶活性的胞质蛋白,含有7犰狳域和一个BTB域对其糖基,使二聚或三聚[20.]。众所周知,更多的蛋白质含有犰狳域,包括著名的β-连环蛋白。Armadillo-containing蛋白质也参与许多不同的功能,包括t细胞、神经管、肾上腺皮质发展以及肿瘤的抑制。ARMC5失活导致减少类固醇生成。尽管每个细胞的减少皮质醇分泌能力,进步hypercortisolism肾上腺皮质细胞的数量增加,结果解释的缓慢和渐进发展库欣综合症(3]。的ARMC5 antiapototic影响两国群众负责发展(2,8,16]。ARMC5突变的存在与否可能与不同的表型(16]。ARMC5突变患者往往会提出一个更严重的表现,与年轻诊断、大肾上腺结节和较高的临床患病率CS (2,16]。这些病人似乎也显示出更高的皮质醇反应在直立的姿势异常测试,也是在我们的病人指数(2]。此外,ARMC5-mutated比野生型患者多有高血压患者(16,21]。事实上,ARMC5突变还负责某些情况下的主要高醛甾酮症,主要在美国黑人患者(21]。颅内脑膜瘤患者中也描述了窝藏(p.Ala110fs9)与PBMAH ARMC5突变,而其他人则缺乏这些突变不开发这个条件(7,16,17,21]。我们的病人也有脑膜瘤,尽管不同的突变比描述(c。1379 t < C, p.Leu460Pro)。似乎存在某种程度的genotype-phenotype相关性(16]。

双边肾上腺切除术被认为是治疗的首选PBMAH,但它会导致永久性的肾上腺机能不全,需要终生的糖皮质激素和盐皮质激素替代受损的生活质量(22]。单侧肾上腺切除术最近被提议作为替代选择的患者,一些倡导的更大的腺体,特别是在老年患者(23]。最近使用米非司酮也被提出(24]。

没有具体的后续协议提出了突变携带者没有库欣综合征的诊断。在我们的中心,我们每年进行生化鉴定。

4所示。结论

所有PBMAH或疑似患者疾病应该测试,一旦确定生殖系突变,第一级的患者也应该接受基因检测和咨询7]。考虑到这种疾病的阴险的性质和hypercortisolism的已知的有害影响,这将允许医生及时识别和治疗这个病人。

我们的研究结果与文献可用,他们支持一个新的“综合症”的想法可能包括PBMAH之间的关系和脑膜瘤。需要更多的研究来证实这一假说。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

1. a . De Venanzi g·a·阿伦卡尔Bourdeau, m . c . b . v . Ragoso a . Lacroix,“主要双边超肾上腺增生,”当前舆论内分泌和糖尿病和肥胖,21卷,不。3、177 - 184年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. s . Espiard l . Drougat r .饥饿et al .,“ARMC5Mutations群体的主要超肾上腺增生:临床和功能的后果,”《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷100,不。6,E926-E935, 2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. g . Assie r .利比亚问题,美国Espiard et al .,“ARMC5Mutations与库兴氏综合征超肾上腺增生,”新英格兰医学杂志》上,卷369,不。22日,第2105页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. n·m·Albiger d . Regazzo b·鲁宾et al .,“多中心体验ARMC5突变患病率的主要双边超肾上腺增生患者:临床表型遗传特征,“内分泌,55卷,不。3,p。959年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. H.-P。萧,l·s·柯式,即Bourdeau et al ., "与其他肿瘤临床和遗传异质性、重叠综合征,和非典型糖皮质激素激素分泌adrenocorticotropin-independent超肾上腺增生与其他肾上腺皮质肿瘤相比,“《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷94,不。8,2930年,页2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. l . Yu j .张郭x, x, z,他问:他,“ARMC5突变家族和零星的主要双边超肾上腺增生,”《公共科学图书馆•综合》,13卷,不。1,p。2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. g·a·阿伦卡尔a . m . Lerario m . y Nishi et al .,“ARMC5Mutations主要超肾上腺增生,是一种常见的原因”《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷99,不。8日,E1501-E1509, 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. t“政府改造”,f•丰塞卡,s . Espiard k . Perlemoine j . Bertherat和a . Agapito”ARMC5突变在葡萄牙家庭主要双边超肾上腺增生(PBMAH)”性糖尿病金属底座案例报告,99卷,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. e . Louiset c . Duparc j .年轻et al .,“两国超Intraadrenal促肾上腺皮质激素肾上腺增生,”新英格兰医学杂志》上,卷369,不。22日,第2125 - 2115页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. n e·格拉耶布,即Bourdeau Lacroix,“多个异常的激素受体在库兴氏综合征”,欧洲内分泌学杂志,卷173,不。4,M45-M60, 2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. x Bertagna, l . Groussin j。卢顿,j . Bertherat“异常的受体介导库兴氏综合征,”激素在儿科的研究卷,59号1,第103 - 99页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 诉Allali-Zerah y Reznik, j . a . Chayvialle et al .,“Food-dependent库兴氏综合征由异常肾上腺敏感性肠抑胃肽,”新英格兰医学杂志》上,卷327,不。14,981年,页1992。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. a . Lacroix大肠Bolte拍摄,j . Tremblay et al .,“抑胃polypeptide-dependent皮质醇hypersecretion-a库兴氏综合征的新原因,“新英格兰医学杂志》上,卷327,不。14,974年,页1992。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. f·r·Faucz m . Zilbermint m . b . Lodish et al .,“超肾上腺增生由于突变的犰狳重复包含5 (ARMC5)基因:一个临床和遗传调查,“《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷99,不。6、2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. l . Drougat s Espiard, j . Bertherat“遗传学主要双边超肾上腺增生:库兴氏综合征的早期诊断模型吗?”欧洲内分泌学杂志,卷173,不。4,M121-M131, 2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 问:刘,d .通许j . et al .,“小说生殖系ARMC5突变双边超肾上腺增生患者:一个案例报告,“BMC医学遗传学,19卷,不。1、1 - 5,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. Elbelt, a .它起码m . Kloth et al .,“分子和临床证据anARMC5Tumor综合症:并发灭活生殖系和体细胞突变与初级超肾上腺增生和脑膜瘤,”《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷100,不。1,p。E119, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. j . Hofland l . j . Hofland p . m . van Koetsveld et al .,“ACTH-independent超肾上腺皮质增生异常的体内和体外反应揭示了普遍精氨酸抗利尿激素的荷尔蒙的刺激和耦合1型受体11β羟化酶”,Orphanet罕见疾病杂志》上,8卷,不。1,p。142年,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. f . Bonnet-Serrano和j . Bertherat遗传学肾上腺皮质肿瘤的。”Endocrine-Related癌症,25卷,不。3,R131页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 毛y, l .老挝j . et al .,“Armc5删除导致发育缺陷和妥协t细胞免疫反应,”自然通讯,8卷,不。1,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m . Zilbermint p . Xekouki f . r . Faucz et al .,“原发性醛固酮增多症,ARMC5变异。”《临床内分泌学与代谢杂志》上,100卷,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. m·t·霍恩·d·库克,c . Deveney和b·c·谢泼德”的双边腹腔镜肾上腺切除术后的生活质量库兴氏病,”手术,卷132,不。6,1064年,页2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. g . Di Dalmazi和m . Reincke肾上腺手术库兴氏综合征”,北美的内分泌和新陈代谢诊所卷,47号2,p。385年,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. p·科汉,h·e·东,S.-J。加拉茨et al .,“米非司酮治疗4例原发性双边超肾上腺增生(BMAH)”《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷104,不。12,6279页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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