临床特征和结果的Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor-Associated大疱的类天疱疮(DPP4i-Associated BP)在泰国的病人

文摘

使用dipeptidyl peptidase-4抑制剂(DPP4i)似乎是一个小但显著升高的风险大疱的类天疱疮(BP)。尽管DPP4i-associated BP的致病机理尚不清楚,这与多个gliptins不良事件报告,显示一个类的效果。然而,不同国家的先前的研究表明,vildagliptin在大多数情况下有关联。本研究的目的是为了说明一个案例的一系列DPP4i-associated BP在泰国的病人。我们进行了一项回顾性研究连续情况下的英国石油(BP)在2型糖尿病(T2DM)病人体内从2008年1月,今年的第一个DPP4i介绍了在泰国,直到2019年12月。在研究期间,10个基点与2型糖尿病的病人。总共5 DPP4i-associated BP (linagliptin 3 vildagliptin, 1, sitagliptin 1)被发现。所有患者是男性,平均年龄在英国石油公司的发展80.4年(73 - 86年)。所有患者长期糖尿病(34年平均持续时间)、持续时间和平均糖化血红蛋白为7.5±1.4%。中位数时间BP开发DPP4i引入后的64个月(范围20 - 128个月)。 The severity of BP was classified as mild in 2 cases. In all cases, the association between the drug intake and BP onset was classified as “possible” according to the Naranjo causality scale. All of the patients continued taking DPP4i after BP diagnosis, and one patient died of lung cancer 18 months after BP diagnosis. Only 2 patients could achieve complete remission at least 2 months after stopping DPP4i. Our case series demonstrated a potential link between DPP4i and the development of BP, which mainly occurred in very elderly male patients. The latency period from an introduction of DPP-4i could be several years, and the clinical course after DPP4i discontinuation varied. Clinicians prescribing DPP4i should be aware of this association and consider stopping this medication before a refractory disease course ensues.

1。介绍

大疱的类天疱疮(BP)是一种罕见的获得自身免疫性疾病,主要发生在老年病人与多个并存病,是相对罕见的疾病(21——每一百万人66例在欧洲研究)(1]。然而,英国石油(BP)的发病率正在增加,最近的几项研究证实,dipeptidyl peptidase-4抑制剂(DPP4i),这是一种常见的抗糖尿病的药物在老年患者由于其安全性配置文件,已经与英国石油公司(2- - - - - -5]。一群日本研究人员建议DPP4i-associated BP显示独特的临床和免疫功能检测不到发炎的迹象表现型的支配,和自身抗体目标不同的抗原表位BP180 (6]。然而,这些研究结果需要被确认在其他种族。

全球可用数据从药物警戒数据库和队列研究已经开始显示,各种DPP4is,尤其是vildagliptin,一个潜在的触发剂发展的英国石油公司(7- - - - - -11]。然而,大多数情况下系列DPP4i-associated BP已报告随后从日本和西方国家的大型数据库说明相同的潜在的协会。积累更多的病例分析在其他种族需要更好地理解这种罕见副反应的临床特征和结果从一个常用的抗糖尿病的药物治疗2型糖尿病(T2DM)病人体内。本研究的目的是为了说明一个案例系列Theptarin DPP4i-associated BP在泰国病人的医院,在曼谷最大的糖尿病中心之一。临床结果DPP4i停药后继续报道。

2。材料和方法

我们进行了一项回顾性研究从连续病例从2008年1月,英国石油(BP)与2型糖尿病的一年推出了第一个DPP4i在泰国,2019年12月,以评估是否使用DPP4i 2型糖尿病可能是与英国石油公司(BP)的发生有关。临床特点、潜伏期Naranjo药物不良反应概率的规模,和临床结果评估。长久的规模是一个评定量表进行验证,以确定是否有不良事件的可能性实际上是由于其他因素的药物,而不是一个结果(12]。这个评分系统是由10个问题有3个可能的答案(是/否/不知道)和4不良事件类别(值得怀疑,可能,可能,明确)。

英国石油(BP)的诊断是基于典型的或一致的临床特征,兼容的组织学结果,和/或积极的免疫病理过程的研究,包括直接和间接免疫荧光显微镜和酶联免疫吸附测定(ELISA) BP180 BP230。BP180是一种跨膜糖蛋白,连接细胞内(BP230)和细胞外半桥粒蛋白。由于测试的高特异性,血清anti-BP180免疫球蛋白和anti-BP230免疫球蛋白已用于建立BP的诊断(13]。我们也评估英国石油(BP)严重程度的判断系统是否患者服用类固醇住院。DPP4i撤军后,完全缓解被定义为任何治疗或接受最小的治疗至少2个月(14]。最小的治疗被定义为小于或等于0.1毫克/公斤/天强的松或20 g /周局部丙酸氯倍他索。本研究通过Theptarin医院的机构审查委员会委员会(EC 6号- 2019)。

3所示。结果

2008年1月至2019年12月,共有26个BP患者确认。其中,10的二型糖尿病患者和5都是正在DPP4i治疗(linagliptin 3 vildagliptin, 1, sitagliptin 1)如图1。在此期间,共有3678名2型糖尿病首次规定各种DPP4is在我们医院,定期随访。因此,估计DPP4i-associated BP的发病率是每1000人1.4例DPP4i-treated病人。所有患者是男性,平均年龄在英国石油公司发展80.4年(73 - 86年)。所有患者糖尿病的长期持续时间(中位32年时间),和平均糖化血红蛋白为7.5±1.4%。中位数时间BP开发DPP4i引入后的64个月(范围20 - 128个月)。英国石油公司的严重程度分为轻度2例。在所有情况下,药物摄入量之间的协会和英国石油公司开始被列为“可能的”根据Naranjo因果关系。诊断后的随访期内BP中值为32个月(范围编个月)。

所有的患者继续服用后DPP4i BP诊断。DPP4i试图在所有情况下,除了一案没有撤军。1人因肺癌去世了13个月后,英国石油(BP)的诊断。每个案例的细节和结果的说明在以下的章节中,总结在表1。

4所示。案例报告

4.1。案例1

一位87岁的老人与2型糖尿病,高血压和慢性肾病(eGFR 55毫升/分钟/ 1.73米²两腿)出现红斑的水疱性损伤与格列吡嗪40个月的治疗后,二甲双胍,linagliptin。他的其他药物包括坎地沙坦、普伐和叶酸。皮肤活检,和大疱类天疱疮的诊断被怀疑。没有直接免疫荧光(DIF)方法或血清学测试进行进一步确诊。0.05%丙酸氯倍他索软膏外用治疗是没有口服类固醇。他所有的药物都大疱类天疱疮的诊断后维护。局部类固醇治疗后皮肤损伤部分改善。在6个月后,他被诊断出患有nonsmall细胞肺癌不小心从常规胸部x光成像。病人一直在姑息治疗12个月,直到他从阻塞性肺炎去世了。

4.2。案例2

一个74岁的老人与二型糖尿病控制不佳、高血压、血脂异常、缺血性心脏病、心力衰竭、肾脏疾病和predialysis结束阶段出现红斑的大疱的病变在2017年12月,然后发展到3个月内下肢。他接受了几个DPP4i在过去的10年里,从在2008 - 2014年,sitagliptin linagliptin 2014 - 2016,最后2016年10月以来vildagliptin皮肤损伤的喷发之前(15个月)。其他药物包括二甲双胍、吡格列酮、empagliflozin、缬沙坦、螺内酯、辛伐他汀,ezetimibe和氯吡格雷。皮肤活检证实大疱类天疱疮的诊断与积极的DIF的方法。0.05%丙酸氯倍他索软膏外用治疗和口服强的松20毫克/天。没有发现粘膜的参与。他所有的药物都大疱类天疱疮的诊断后维护。皮肤损伤后被改进的口服强的松,然后逐渐锥形6个月内每天5毫克。Vildagliptin于2018年7月停止由于肾衰竭进展需要血液透析。目前,他的英国石油(BP)病变稳定口服强的松5毫克/天,和他的血糖控制与多个每日注射胰岛素治疗。 In summary, the clinical course of BP was easily controlled after stopping vildagliptin; however, remission could not be achieved.

4.3。案例3

一个85岁的老人与2型糖尿病和血脂异常出现红斑的水疱性损伤逐渐爆发在他的前臂,然后扩散到身体都在1个月之内。没有发现粘膜的参与。严重的大疱类天疱疮的诊断与典型的组织学研究,证实了积极的DIF,阳性血清anti-BP180和anti-BP230。他已经住院,接受静脉注射类固醇和口服用药150毫克/天。他的药物包括glicazide,二甲双胍,vildagliptin和辛伐他汀。Vildagliptin始于64年前几个月英国石油(BP)的诊断和诊断后仍持续了24个月。DPP4i之间潜在的联系和大疱类天疱疮后在2018年被广泛报道,vildagliptin停止在2018年10月。他的英国石油公司维修用口服强的松治疗可以从15毫克锥形每天2.5毫克后2个月内停止vildagliptin。口服用药也停止了没有皮肤损伤的进一步爆发。不幸的是,从心脏骤停病人去世了,享年88岁。

4.4。例4

一位84岁的老人与潜在的2型糖尿病、血脂异常、缺血性心脏病、结肠癌和完全缓解了逐步爆发红斑的水疱性损伤头皮,上肢,双脚为2周。没有发现粘膜的参与。大疱类天疱疮的诊断与典型的组织学证实的发现和积极的DIF。DIF分析显示一个线性染色模式与免疫球蛋白G /补体C3 dermoepidermal结如图2。软膏外用治疗倍他米松dipropionate 0.05%,口服强的松10毫克每天给控制他的皮肤病变。没有发现复发结肠癌。他的药物包括二甲双胍、吡格列酮,sitagliptin伐和婴儿阿司匹林。Sitagliptin始于65年前几个月英国石油(BP)的诊断和诊断后持续了15个月。直到2018年8月,sitagliptin停止,口服吡格列酮滴定30毫克每天由于越来越DPP4i-associated BP的报告病例。他的皮肤病变进入缓解期没有任何口服类固醇治疗后2周内DPP4i中止。临床DPP4i撤军之前和之后的照片在这个病人是描绘在图3。

然而,病人在4个月后,再次复发BP和口服强的松10毫克每天需要重启来控制皮肤损伤。后来,皮肤损伤是复发和汇款每年1 - 2次,无需住院治疗。目前,他与二甲双胍和吡格列酮,血糖控制稳定和BP控制只有局部类固醇药膏。

4.5。例5

一个72岁的老人与潜在的2型糖尿病,坟墓的疾病,帕金森病出现急性红斑的紧张爆发大疱的病变在20个月后左腿vildagliptin开始。没有发现粘膜的参与。大疱类天疱疮的诊断疑似是基于典型的组织学检查。没有直接免疫荧光(DIF)方法或血清学测试进行进一步确诊。他的药物包括二甲双胍、vildagliptin辛伐他汀,Tapazole,舍曲林,左旋多巴/ benserazide。Vildagliptin加入二甲双胍在20个月前更好的血糖控制。局部治疗desoximetasone 0.25%软膏,口服强的松20毫克每天给控制他的皮肤病变。BP诊断后,vildagliptin持续了2个月前停止由于潜在DPP4i协会和英国石油公司。停药后,他的皮肤损伤仍然进展逐渐躯干和上肢。然而,口服强的松锥形10毫克/天。 Unfortunately, his Parkinson’s disease progressed, and he became bed ridden. Finally, he passed away from sudden cardiac arrest at home 6 months after the diagnosis of BP. In summary, the clinical course of BP did improve after stopping vildagliptin. Underlying neurological disease and long-duration exposure of DPP4i had been postulated as potential implicating factors.

5。讨论

这是第一例系列从东南亚病人描述DPP4i-associated英国石油(BP)的临床特征和结果。基于我们目前的系列从一个中心研究所DPP4i-associated BP是罕见的发病率只有每1000人1.4例DPP4i-treated病人但略高于前一个报告的日本病人(每1000人0.9例DPP4i-treated患者)(9]。BP的发生是非常常见的老年患者(70年代- 80年代)与神经系统疾病如阿尔茨海默氏症、中风、帕金森病。如图所示,一些病人在我们的系列已经有了一些基础疾病或药物正在另一个潜在的罪魁祸首,被发表在英国石油公司的发展。先前的研究显示,英国石油公司一直在观察患者的风险增加超过70年,女性患者中,2型糖尿病患者,患者有老年痴呆症,和其他著名的诱发药物如安体舒通(1]。然而,T2DM病人服用二甲双胍或第二代磺脲BP与DPP4i相比风险较低(10,11]。临床医生更喜欢处方DPP4i的抗糖尿病的药物在老年2型糖尿病患者容易发生低血糖症是由于其安全性配置文件。因此,DPP4i可能增加了英国石油公司独立但不引起疾病的风险。此外,介绍的潜伏期DPP4i可能是几年,和临床过程后DPP4i中止多样。

DPP4(也称为CD26)是一个无处不在的细胞表面糖蛋白表达了整个身体,包括皮肤,及其免疫反应的抑制作用可能会导致修改(15]。一些动物研究表明,DPP4i也引起嗜酸性粒细胞的渗透进入皮肤,改变表皮基底膜抗原性质的(16]。此外,全球DPP4抑制效应可能会影响其他亚型的民进党(DPP8和DPP9)。然而,DPP4i-associated BP的确切发病机理仍然未知。日本最近的一项研究表明HLA-DQB103:01可能是一个潜在生物标志物检测不到发炎的遗传易感性迹象DPP4i-associated BP日本人口(17]。还需要进一步的研究来验证这一发现在其他种族。

自2011年首次坊间DPP4i-BP病例的病例报告(18),增加不同国家的出版物证实DPP4i已被卷入英国石油(BP)的发病几率较高的比率比之前所知主要BP-induced药物如呋喃苯胺酸、螺内酯和卡托普利。有趣的是,vildagliptin曾多次报道最发展英国石油(BP)的风险增加。我们目前系列也证实了这一观察3 5例曾接受过vildagliptin尽管sitagliptin DPP4i研究期间使用的最常见的。vildagliptin机制的这种罕见的不良事件的发病机制是未知的,但是这种药物的分子和相对较小的DPP4选择性vildagliptin被提出作为一个潜在的机制(7]。先前的报告显示,这种情况往往开发后12个月内DPP4i的引入,和英国石油公司控制可以实现在大多数情况下停药后(7,8]。然而,应该强调,英国石油公司通常有remitting-relapsing临床课程,和大多数先前的报道有一个后续的持续时间短。展示了在我们的例子中没有。4,完全缓解DPP4i撤军后只能维持4个月,然后,低剂量口服强的松需要重新启动。长期使用的另一个可能的假设是DPP4i后BP在我们的情况下可能会导致一种难治性疾病课程建议在最近的一个评论(19]。此外,大多数老年2型糖尿病患者接受复方用药,其中一些已经显示一个协会与英国石油公司(20.]。DPP4i-associated BP可能DPP4i与药物相互作用的结果,而不是DPP4i仅仅作为一个触发药物。进一步积累病例需要了解完整的临床过程的罕见的副作用。

高龄与发病有关的英国石油公司和潜在的并发症,所以临床医生应该意识到患者的死亡风险增加的英国石油公司(21]。显示在我们的例子中系列,3 5例诊断后的几个月内BP去世了。如果没有。1、恶性肿瘤和英国石油公司之间的关系仍有争议,尤其是在亚洲患者(22]。台湾最新的基于人群的研究没有证明恶性肿瘤作为BP的风险因素(23]。鉴于这些不确定性,DPP4i应立即停止如果病人发展英国石油(BP)和临床过程DPP4i停用后应密切观察。还应该指出的是,慢性湿疹或荨麻疹的喷发的前驱阶段发展水泡出现之前(24]。早期咨询皮肤科医生DPP4i-treated老年2型糖尿病患者应该做进一步调查。

几个限制我们的研究应该承认。首先,这是一个回顾性研究在三级糖尿病中心,主要由老年2型糖尿病患者多种并发症。第二,只有1例血清学测试anti-BP180和anti-BP230。自身抗体的详细研究,应该进一步研究HLA基因型。第三,我们不能评估本回顾性研究BP严重度评分(25]。进一步多中心病例对照研究或前瞻性研究应该进行澄清这个罕见的不利影响的临床结果。

总之,我们在东南亚系列研究首次说明DPP4i-assoicated英国石油(BP)的临床特征和结果。介绍的潜伏期DPP-4i可能数年。临床医生处方DPP4i应该意识到这种关联并考虑前停止这个药物难治性疾病随之而来。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢工作人员糖尿病和甲状腺中心Theptarin医院,他们的支持,博士Tinapa Himathongkam语言编辑,博士Weeranut Phothong,皮肤病,医学院,里拉吉Hopsital, Mahidol大学的建议和指导。

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