恶性胰岛素瘤伴多发性肝转移和高降钙素血症的2型糖尿病患者，以严重低血糖引起的复发性发汗为表现

摘要

胰岛素瘤是一种产生胰岛素的胰腺神经内分泌肿瘤，约10%的病例为恶性。局部浸润、淋巴结转移或远处转移是恶性胰岛素瘤的主要诊断标准。它在已存在糖尿病(DM)患者中的发病率是非常罕见的。在本报告中，我们描述了一位66岁的长期2型糖尿病患者，尽管停止胰岛素治疗，高降钙素血症，生化和放射学发现提示转移性恶性胰岛素瘤，但由于严重的低血糖，复发性发汗。不幸的是，经过几天的重氮治疗，患者出现水肿、低血压、少尿、水潴留等症状，病情迅速恶化，最终因急性肾功能衰竭在我科死亡。

1.介绍

胰岛素瘤是一种产生胰岛素的胰腺神经内分泌肿瘤(PNET)，约10%的病例为恶性[1.]局部区域浸润、淋巴结转移或远处转移是恶性胰岛素瘤的主要标准。胰岛素瘤，尤其是恶性胰岛素瘤在糖尿病（DM）患者中的发病率极为罕见，同时伴有降糖药物，被误认为是低血糖的原因，因此诊断具有挑战性。在此，我们报告一例66岁男性，有长期2型糖尿病病史，诊断为恶性转移性胰岛素瘤，表现为反复发汗。此外，我们在PNET竞赛和文献中描述的类似病例中讨论其相关性，以使医生意识到这一可能影响糖尿病人群的罕见但剧烈且具有挑战性的疾病。

2.案例

一名66岁男子因反复发生严重低血糖症而入院。2型糖尿病在他31岁时被诊断为糖尿病，最初使用口服降血糖药物治疗。患者在入院前4年停止口服降糖药并开始胰岛素治疗。当时，他接受长效甘精胰岛素和门冬胰岛素治疗。在入院前3个月，该胰岛素方案被转换为胰岛素消融术/利拉鲁肽。当他在使用胰岛素消融术/利拉鲁肽时，他的家庭血糖监测范围为110至70 毫克/分升。入院前5天，同时服用胰岛素去葡萄糖/利拉鲁肽，剂量为18 每天IU，患者开始反复发汗。在这些事件中，通常是在早餐前的清晨，他的血糖水平低于50 毫克/分升。尽管胰岛素剂量逐渐减少，甚至在停药后，患者仍遭受了几次进一步的发作。他过去的病史以射血分数降低的心力衰竭、急性冠状动脉综合征和左脚骨髓炎而著名。他的家族病史包括心房颤动和糖尿病。除了胰岛素，他的治疗包括乙酰水杨酸、比索洛尔、速尿、雷米普利和阿托伐他汀。他否认口服降糖药。他没有已知的药物过敏，他以前吸烟，他不喝酒或使用非法药物。

入院时，患者血压为130/80 当他呼吸周围空气时，心率为71次/min，呼吸频率为14次/min，血氧饱和度为98%。患者的体重指数为26.7 千克/米^2.(身高:173厘米;体重:80公斤)，体格检查无异常。入院时实验室数据显示血糖50 mg/dl，糖化血红蛋白50 mmol/mol，贫血正常(血红蛋白11.9 g/dl，红细胞压积34.8%，平均红细胞容量85 fl)，白细胞和血小板计数正常，天冬氨酸转氨酶(AST) 87 IU/L(正常范围:17-59)，丙氨酸转氨酶(ALT) 62 IU/L(正常范围:碱性磷酸酶177iu /l(正常范围:38-126)、总胆红素0.47 mg/dL(正常范围:0.20-1.30)、乳酸脱氢酶1021 IU/l(正常范围:317 - 618)、白蛋白3.5 g/dL(正常范围:3.6-5.5)、INR 1.18、c反应蛋白7.5 mg/dL(正常范围:红细胞沉降率90 mm/h(正常范围:0-15)，纤维蛋白原621 mg/dl(正常范围:170-410)，铁37μg/dl（正常范围：49-181）和铁蛋白776 纳克/毫升（正常范围：20-325）。乙型和丙型肝炎病毒标志物为阴性。

进一步的血液测试被要求排除内源性高胰岛素血症：C肽为4.2 ng/mL（正常范围：0.5-3），胰岛素89μIU/mL（正常范围：5-25），而患者的血糖水平为40 mg/dL，磺酰脲筛选试验为阴性，证实内源性高胰岛素血症。神经内分泌肿瘤的标记物严重增加：嗜铬粒蛋白A（CgA）为1790 ng/ml（正常范围：0-100），神经元特异性烯醇化酶（NSE）为458 ng/ml（正常范围：0-11）。

考虑到胰岛素瘤的高度怀疑和入院时肝功能改变，医生要求进行全身CT扫描。CT扫描显示4.3 × 2.2 cm胰腺尾部钙化肿块，多发区域淋巴结病变(图)1.).发现多个肝脏继发病变：最大的为12和11 在II-III和IVb-V节段中分别为cm。未发现肺、骨和脑转移。此外，甲状腺结节为2.6 偶然发现了cm。肝脏转移被高度怀疑是继发于恶性胰岛素瘤，因此在超声引导下对II-III节段的病变进行经皮穿刺活检（图1）2.）.四个核心活检的组织学发现:肝细胞被低分化、局部坏死的增生组织所浸润，该组织由中等大小的非典型上皮细胞组成，呈固体生长模式(图)3.)癌细胞呈深染细胞核，染色质为“盐和胡椒”，Ki-67明显阳性，有丝分裂指数高（10位数） × 10 HPF），细胞质稀少。免疫组化研究显示病变的神经内分泌性质和部分胰岛素分泌活性；CgA、突触素、CD56和CAM5.2呈弥漫性阳性；胰岛素表达呈斑片状（<5%）。Ki-67指数为40-50。这些发现与转移性低分化（G3）神经内分泌癌的诊断一致，其形态学和免疫表型有利于胰腺原发肿瘤。甲状腺超声检查（图4.)可见一弱低回声实性结节(2.8 × 3.2 × 1.3 cm)，位于峡部中央囊性成分，边缘规则;左肺下极旁可见一明显低回声实性结节(0.9 × 0.9 × 0.6 cm)。两个结节均无钙化和结节内血流，局部淋巴结未肿大。甲状腺功能检测结果正常(TSH 0.7 mUI/L，正常范围:0.46 ~ 4.68)，甲状旁腺激素(PTH) 80.1 pg/mL，正常范围:13.6 ~ 85.8)，钙(8.76 mg/dL，正常范围:8.4 ~ 10.2)，磷(4.32 mg/dL，正常范围:2.5 ~ 4.5)。血清降钙素略有升高(30 pg/mL，正常范围0 ~ 6)，但肝损伤免疫组化染色阴性。

患者住院期间出现不同程度的严重低血糖（低至18 毫克/分升）尤其在夜间和清晨发生，仅表现为发汗。在这些发作期间，患者从未失去意识或出现癫痫发作，甚至从未抱怨过困惑、健忘症、虚弱、复视、视力模糊、心悸或饥饿。为了减少低血糖事件，我们开始了症状在等待疾病的组织病理学确认的同时，用二氮嗪和10%葡萄糖静脉输注进行tic治疗。不幸的是，由于这种恶性肿瘤的严重性，治疗8天后水肿、低血压、少尿和体重增加10% 观察到kg；患者的临床状况迅速恶化，3天后，患者死于急性肾功能衰竭。未按照其家人的要求进行尸检。

3.讨论

PNET是一种罕见的神经内分泌恶性肿瘤，仅占胰腺肿瘤总数的2%。其发病率约为每100000人1例，其中只有约10%被归类为功能性肿瘤，因为它们释放激素或肽，导致特定症状和体征[2.]．估计发病率为每100万人年4例[3.]胰岛素瘤和产生胰岛素的肿瘤是最常见的功能性PNET，与其他PNET不同，其他PNET在50-100%的病例中是恶性的，它们仅在约10%的病例中是恶性的[4.]．

局部区域浸润、淋巴结转移或远处转移是恶性胰岛素瘤的主要诊断标准，大多数恶性胰岛素瘤患者有淋巴结或肝转移[5.–7.]，并且只在其他部位(如骨骼)发生罕见的转移[8.,9]，肺[10),大脑11),卵巢12,13和胆囊[14]．近60%的PNETs患者出现肝转移[2.]．

在本报告中，我们描述了一位66岁的长期2型糖尿病患者的恶性胰岛素瘤，并伴有多个肝转移。尽管良性胰岛素瘤在既往糖尿病患者中很少发生[15–17]恶性胰岛素瘤在这一人群中似乎更为罕见，文献中仅描述了罕见的病例，均为2型[18–23]及1型糖尿病[12,24,25]。然而，尽管胰岛素瘤在糖尿病人群中很少发生，但临床医生在治疗反复出现症状性低血糖的糖尿病患者时，应注意这一可能的鉴别诊断，尽管降糖药物逐渐减少和停用。我们搜索了PubMed数据库，并尽我们所知我们收集了所有先前报道的糖尿病患者恶性胰岛素瘤的临床、病理和生化数据（表1）1.)如Yu等人所报告[26]在恶性胰岛素瘤患者中，诊断肿瘤前低血糖症状持续时间短似乎很常见（中位持续时间：30天）。此外，如同一研究所示，高胰岛素原和CgA水平以及高胰岛素原/胰岛素摩尔比应使高胰岛素血症低血糖患者怀疑为恶性胰岛素瘤。同样，在我们的病例中，恶性胰岛素瘤诊断前低血糖症状持续时间短（20天），CgA水平显著升高（1790天） ng/ml）。不幸的是，由于实验室限制，我们无法测量胰岛素原水平并计算胰岛素原/胰岛素摩尔比。

胰岛素瘤是一种胰岛细胞肿瘤，可能与多发性内分泌瘤1型(MEN-1)有关。排除man -1诊断的原因是年龄、阴性家族史以及与此罕见综合征相关的最常见内分泌和非内分泌肿瘤没有任何临床特征。原发性甲状旁腺功能亢进通常与MEN-1有关，至少90%的患者在50岁前发病。没有骨质疏松症或肾结石史和正常的血清钙和甲状旁腺激素水平使我们排除原发性甲状旁腺功能亢进。由于我们的病人没有垂体瘤的症状或体征，我们没有使用垂体激素(除TSH)和垂体MRI来排除垂体瘤。

我们患者的转移性胰岛素瘤具有极强的侵袭性，二氮嗪的剂量仅逐渐增加，高达500 每天毫克，可以避免严重的低血糖发作。不幸的是，正如其他病例所报道的那样[19]，我们的患者因二氮嗪中毒迅速出现水肿、低血压、少尿和水潴留，并死于急性肾功能衰竭。低分化胰腺神经内分泌癌的一线化疗方案包括足叶乙甙联合顺铂或卡铂。不幸的是，当我们获得肝活检组织学分析报告时，我们的患者血流动力学不稳定，肾功能明显恶化，因此我们无法用传统方案开始化疗。依维莫司是一种mTOR抑制剂，具有治疗恶性胰岛素瘤的高血糖和抗肿瘤作用。鉴于其毒性，它被用作二氮嗪和生长抑素类似物失败后复发性低血糖的第三线治疗。依维莫司的抗肿瘤作用已被证明可提高分化良好PNET患者的无进展生存率。然而，依维莫司对低分化胰腺神经内分泌癌的抗肿瘤疗效仍有待确定。

有趣的是，我们的患者血清降钙素水平升高(30 pg/ml，正常范围0-6)。降钙素是由甲状腺C细胞分泌的一种肽激素，作为甲状旁腺激素的生理拮抗剂，降低血钙水平。尽管高降钙素血症是甲状腺髓样癌(MTC)的典型标志，但在以下几种情况下降钙素会增加:在体力活动后，由于干扰药物，甲状腺疾病和非甲状腺疾病。对于基础降钙素值在10 - 100 pg/mL之间的病例，应始终排除这些情况[27，就像在我们的病人身上观察到的那样。

他久坐不动，在进行血样分析时，他没有服用干扰药物（例如，奥美拉唑、糖皮质激素或β受体阻滞剂）.事实上，比索洛尔在入院时已停药，以增加低血糖的肾上腺素能警告症状。尽管众所周知，利拉鲁肽等胰高血糖素样肽1类似物会导致降钙素轻微增加，但我们拒绝了这一假设，因为我们的患者在降钙素m前22天停药利拉鲁肽测量。

滤泡状和乳头状甲状腺癌是一种甲状腺疾病，可能与降钙素水平略微升高有关。尽管我们患者的两个甲状腺结节呈良性，没有任何恶性迹象（例如钙化、结节内血流、高于宽形、边缘不规则、周围结构局部浸润、可疑颈部淋巴结），我们不能完全排除任何类型的甲状腺癌，包括MTC，因为由于患者的临床状况严重恶化，没有进行细针穿刺。然而，甲状腺超声检查结果不太可能与甲状腺恶性肿瘤和两种不同的神经内分泌肿瘤（如MTC和恶性岛叶）配对诺玛同时发展。

高钙素血症也可能发生在非甲状腺疾病中，如慢性肾功能衰竭、甲状旁腺功能亢进相关的高钙血症和高胃泌素血症。我们的患者肾功能正常，钙水平正常，没有通常与高胃泌素血症相关的临床特征，如萎缩性胃炎和胃泌素瘤；因此，没有测量血清胃泌素水平。

高降钙素血症由几种类型的PNETs(包括胰岛素瘤)异位降钙素分泌引起[28–33]; 因此，即使我们的患者没有MTC家族史或临床和实验室检查结果与甲状旁腺功能亢进或嗜铬细胞瘤一致，我们也测量了降钙素水平。此外，良性甲状腺结节患者因产生降钙素的胰岛素瘤引起的高钙素血症已有文献报道[31,32]．

由于高钙素血症相关的特定内分泌综合征尚未确定，产生降钙素的PNET目前被归类为无功能性PNET，除非它们分泌“在位”生物活性激素（胰岛素、胰高血糖素、生长抑素和胰多肽）[33]，降钙素的表达与更具攻击性的行为或更差的预后无关，因此似乎无法确定PNET的一个单独子集。胰腺肿块细胞中降钙素的免疫组化检测及其在肿瘤切除后的价值正常化是确认降钙素诊断的重要发现分泌胰岛素的胰岛素瘤[29,31,32].由于有射血分数降低的心力衰竭病史和高度怀疑的肝转移，我们进行了微创诊断程序，如肝活检，而不是类似病例中成功报告的内镜超声引导下胰腺肿块活检[5.–7.].据我们所知，文献中报道的少数产生降钙素的胰岛素瘤与肝脏或其他部位的转移无关。在我们的病例中，肝脏病变的免疫组织化学对降钙素呈阴性；然而，值得注意的是，继发于产生降钙素的PNET的肝脏病变的免疫染色可能对降钙素呈阴性，这可能是因为转移瘤可以去分化并失去其分泌活性[34]．

尽管我们的患者通过肝转移活检而非胰腺肿块活检诊断为恶性胰岛素瘤，但在没有其他明显的高钙血症原因的情况下，我们假设胰腺恶性肿瘤细胞能够随着血清标志物的升高产生降钙素。

4.结论

总之，尽管非常罕见，但恶性胰岛素瘤可发生在2型和1型糖尿病患者中。大多数恶性胰岛素瘤患者出现淋巴结或肝转移。伴有肝转移的恶性胰岛素瘤应始终被视为糖尿病患者反复出现症状性低血糖的原因肝功能检查改变的患者，尤其是在停用降糖药后持续严重低血糖的患者。

此外，本病例强调甲状腺结节患者的高钙素血症不一定是由MTC引起的。除MTC外的一些生理和病理条件与降钙素水平升高有关，包括产生降钙素的PNET。由于大多数PNET是恶性的、无功能的，因此对医生来说是一个诊断挑战，所有降钙素水平升高和甲状腺结节不明显提示MTC的患者都应接受仔细调查，以排除产生降钙素的PNET，一种罕见但公认的高钙素血症病因。

利益冲突

作者声明本文的发表没有利益冲突。

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