与非胰岛细胞肿瘤低血糖和异常ACTH生产相关的肾上腺皮质癌

抽象的

介绍．肾上腺皮质癌（ACC）常常据传，呈现出严重的低血糖综合征，由肿瘤细胞分泌胰岛素样生长因子II（IGF-II）引起的严重低血糖综合征。肾上腺皮质激素 - （ACTH）独立的高凝集性是激素活性ACC的标准，但肿瘤细胞的异常acth生产可能理论上会导致依赖于动力学的高凝固性。本报告的目的是展示ACC表现出同意两种极其罕见的演示。案例描述．我们报告一例罕见的43岁男性患者，由于IGF-II介导的疾病和acth依赖的库欣综合征，导致严重的非酮症和非胰岛素介导的低血糖反复发作。他被诊断为弥漫性播散性肾上腺皮质癌，肿瘤细胞免疫组化显示局灶性ACTH免疫染色阳性。结论．非胰岛细胞肿瘤的低血糖和依赖于依赖性的缓冲综合征是ACC的极少数呈介绍，并且在文献中从未报道了单身患者中这些实体的共同发生。

1.介绍

肾上腺皮质癌（ACCs）是罕见的，但积极的肿瘤，显示每年1-2百万人口的发病率[1]．非胰岛细胞肿瘤低血糖（Nicth）是1930年第一次通过安德森（Anderson）描述的ACC的罕见的静脉内骨质综合征，并且此后报告的少数病例[2]．1928年首先首先由赫斯特·棕色描述引起异位肾上腺皮质激素（ACTH）分泌引起的综合征[3.]与支气管癌相关联。虽然非动力依赖性的高凝集性是肾上腺恶性肿瘤的规范，但肾上腺肿瘤细胞的异位acth分泌可以理论上可以从理论上导致依赖于ACTH依赖性的缓冲综合症。据我们所知，医疗文献中，从未报道过度产生肿瘤细胞的异常acth引起的Nicth和依赖于动力依赖性高旋律的共发。我们向一名43岁的男子举报了一个有43岁的男子，赋予这两种罕见的疾病表现均匀的肾上腺皮质癌。

2.案例报告

一名43岁的斯里兰卡男，2019年1月介绍了斯里兰卡（SL）的三级护理医院，六个月持续时间和抗性高血压和腹部内恶性肿瘤史的复发发作他在往3个月之前在海外和当地接受了几种类型的治疗。

He started to experience recurrent episodes of early morning dizzy spells which were associated with excessive hunger, sweating, and palpitations that were resolving with a sugary drink or food in July 2018. These episodes were confirmed to be hypoglycemia at a local hospital with positive Whipple’s triad while awaiting surgery for the aforementioned malignancy. There was some improvement of these symptoms after resection of the tumor; hence, no further evaluation was performed. However, hypoglycemia symptoms recurred in September 2019 and gradually progressed thereafter with increasing frequency and severity, up until 2 weeks, when he started to develop episodes of disorientation and confusion, which prompted him to seek medical attention. There were no episodes of coma or seizures to report, and he denied symptoms of overt liver or renal failure apart from the loss of appetite. He neither had features of clinical depression nor history to suggest abuse of oral hypoglycemic agents, insulin, recreational drugs, or alcohol. He was off from any medication over 3 months before the admission.

他的既往病史显示，自2017年年中以来，他的高血压控制不良，这是由于他去国外工作，没有得到适当的控制。根据他的医疗记录，他于2018年1月入住国外一家医院，发病为亚急性，中度至重度胸骨后胸痛并呼吸困难。此外，患者主诉进行性腹胀，非特异性腹痛，食欲减退，体重下降2个月，慢性水样便，无血或粘液排出，持续时间相似。他也有周期性非特异性头痛和心悸，但没有潮红发作。入院检查脉搏(PR) 96次/分，血压(BP) 170/100 mmHg。实验室检查显示低钾血症(K⁺2.8 mmol/l)，血计数正常，肾功能和肝功能正常。他有心力衰竭，射血分数为38%，并有向心性左心室肥厚。腹部超声及随后的全身PET/CT示左肾上腺肿物大小为22cm × 13cm × 23cm，腹腔及腹主动脉旁淋巴结肿大(最大直径3cm)，肝脏、肺实质及胸膜下转移。腹部肿块的活检显示肿瘤细胞具有高度的未分化，免疫组化与可能的肾上腺皮质恶性肿瘤相一致。根据记录，他接受了3个周期的化疗，但没有提及药物种类和名称的细节。

他在2018年7月录取当地医院之前收到了5个月的Ayurveda治疗，以180/90 mmhg的不受控制的血压。除了清晨的恢复性剧集外，他否则与正常的全身审查均匀，重量稳定。除了轻度贫血，低钾血症和轻度升高的转氨酶水平外，基本实验室疗效正常（表格1）.

胸部，腹部和骨盆的对比增强CT（CECT）扫描显示，先前检测到具有中央坏死和钙的焦点而无均匀地增强左髁群，而无需显着的间隔变化。有多种肝脏，淋巴结和肺转移来注意（图1）.

他于2018年7月经历了腹部肿块，并且在手术后具有改善的低血糖症状后恢复了平坦性和完全恢复。然而，肿瘤细胞的组织学表现出高度的环己烷，并且基本免疫组织化学模式更赞成恶性噬菌体细胞瘤。然而，患者违反后续转移回到阿育吠陀治疗，而无需等待进一步评估和管理。

他没有明显的家族恶性肿瘤或慢性疾病史。他是个社交酒徒，不抽烟。

在我们的中心考试，他似乎与25.2公斤/米的BMI一样好²．PR为96次/分，血压180/ 90mmhg。他有很大的肝肿大和一个愈合良好的腹部中线疤痕。除明显的近端肌病外，其余临床检查无明显水肿、全身色素沉着或其他库欣综合征的鉴别特征。

在住院期间，他的重要参数稳定，最低记录的血糖水平为15毫克/ dL，症状为症状。他的实验室次疗法显示中性粒细胞白细胞增多症，贫血，轻微升高的转氨酶和正常肾功能（表2）.

持续低血糖的进一步生化评价有利于非酮症和非胰岛素依赖性低血糖(表3.）.考虑到IGF-II介导的低血糖症的高概率，我们将血清样本送到英国的参考实验室，因为在SL中没有提供IGF-II的设施。实验室结果显示血清IGF-II水平为108.8 nmol / L和显着升高的IGF-II：IGF-I比率，最有利于非胰岛细胞肿瘤低血糖（Nicth）。

此外，CECT胸部，腹部和骨盆显示出先前检测到的肿瘤（42mm×37mm，85×68mm和73×86mm尺寸的肿瘤肿瘤肿瘤，腹部腹泻地），具有多个肝脏（转移的最大转移为12× 11 cm in size in segment VII and VIII), renal (40 × 62 mm), and lung metastases (Figure2）.但在右侧肾上腺没有发现转移。

由于初始组织学报告产生的困境，除了临床图像表达生物活性肿瘤之外，还进行肾上腺激素分析，除了初始组织学报告（表4）.激素谱揭示了囊抑制的综合征，含有依赖于依赖于动力的缓冲综合征。此外，肾上腺雄激素也升高，尿液Metanephrines有利于肾上腺导气的肿瘤。

我们用扩展免疫组化(IHC)谱平行地重新评估了肿瘤组织。组织学(图3.）显示由具有厚纤维条带的固体片和肿瘤细胞的巢穴组成的包封的多内肿瘤，其含有粗糙染色质和嗜酸性细胞质的含有茂物晶状体核。数目悬停在包括非典型形式的每个高功率场中的> 30/50。突出的核仁和奇异多核细胞（Fuhrman等级4）中有高核性渗透地区。存在肿瘤坏死和血管侵袭。但是，在检查的部分中没有看到清晰的细胞区域。

IHC染色剖面（图4）显示针对突出素和焦细胞骨质阳性的斑块阳性。肿瘤细胞对于Chormogranin，Melan A和Pan CK是免疫酮的。总体而言，细胞核酸素和染色体与抑制素局部阳性的消极性有利于肾上腺皮质起源的肿瘤。没有明确的细胞区域也有利于危害嗜铬细胞瘤。片状漫射生长模式，具有高核等级的区域，具有非典型形式的高丝分裂率，不存在透明细胞，肿瘤坏死的存在，静脉侵袭和囊状侵袭与湿润肿瘤的恶性行为与Weiss相关联8/9的标准[4]．

随着患者具有依赖于肿瘤细胞分泌癌症的理论可能性的依赖于依赖于抑制的曲氏综合征，我们将Acth免疫抑制剂与IHC概况中的含量。肿瘤细胞显示出ACTH抗疟疾acth产生的颗粒细胞质阳性，ACC细胞（图5）.

缓解棘手的低血糖以改善生活质量是该患者的优先管理。医生经常为他提供膳食和间歇性口服葡萄糖，但未能成功，他开始持续静脉注射葡萄糖并频繁监测血糖。口服二氮唑似乎无效。随后，患者开始使用皮下重组生长激素(rhGH) 3mg /日，并迅速增加至4mg /日，显示低血糖的严重程度和频率显著降低，因此可以限制葡萄糖的输注。经过与肿瘤医生、患者及患者家属的广泛讨论，他选择了姑息性化疗，认为一定程度上减轻肿瘤负担将有助于进一步缓解低血糖症状。不幸的是，病人在接受姑息性化疗时死于这种疾病。

3.讨论

该患者被诊断为具有衍射性的泛肾上腺皮质癌，其具有扩散转移，这与从异常的ACTH分泌引起的术前血管严重的NICTH和ACTH依赖性缓冲的综合症。

该患者在出现繁殖的肾上腺恶性肿瘤的情况下有高型肾上腺恶性肿瘤的血清源性尿囊肿和阴性尿液变性。但是在初始组织学报告中存在肿瘤的错误分类。在医学文献中，先前注意到，在医学文献中，先前注意到肾上腺皮质（ACC）和髓质（ACC）和髓质细胞瘤（Pheochromyta瘤）肿瘤的差异相当困难[5]．尽管核渗透性相对较高，但细胞质中的透明球的存在是鸟类细胞瘤的特征，那么肿瘤的特异性6]．IHC研究对这种背景下的肿瘤分化是有用的辅助测试。抑制素的免疫阳性是肾上腺皮质肿瘤的暗示，而Chromogranin A的强烈和漫射阳性预期在嗜铬细胞瘤中进行预期[7]．我们患者的IHC概况暗示了通过支持性临床和实验室数据进一步加强的ACC的诊断。

Nicth是一种罕见的骨质蛋白综合征，其仅为胰岛素瘤，作为肿瘤诱导的低血糖的原因[8]．这常见于间充质和上皮细胞来源的肿瘤，到目前为止，医学文献中报道了约290例与此相关的病例。与肾上腺皮质癌相关的NICTH更少见[9]．该综合征背后的主要病理生理机制是异常高分子量的肿瘤分泌或“大”IGF-II（“大”IGF-II的分子量为10-20kDa，与正常IGF-II相比，其为7.5kDa肽）具有胰岛素样活动[9]．具有异常IGF-II基因转录和基因表达的肿瘤由于异常加工而产生这种大IGF-II。在与IGF结合蛋白-3（IGFBP-3）结合后，正常IGF-II分子作为三元复合物循环，因此酸不稳定亚基（ALS）可以不能穿过上皮屏障以结合胰岛素受体。在Nicth中，升高的总IGF-II导致更大的自由形式以及异常的高分子量前体大IGF-II由于空间阻断，因此不能与ALS结合，从而保持与IGFBP-3的二元复合物结合容易通过血管障碍，以施加低血糖作用的胰岛素受体。另外，IGF-II的活性抑制了胰岛素和生长激素（GH）的结果，得到了低胰岛素和IGF-1。LOW GH还导致低ALS和IGFBP-3，进一步提升免费IGF-II形式[9]．在这种情况下，血清IGF-II水平可能升高或正常，并且IGF-II前体水平经常升高，因此升高的IGF-II: IGF-I比值用于诊断目的。正常的IGF-II摩尔比:IGF-I在血浆中的摩尔比约为3:1，在存在反复低血糖的情况下，比值为10:1实际上是IGF-II介导的低血糖的诊断[10]．我们的患者在非杀菌非胰岛素依赖性低血糖和迁移的ACC存在下显着升高了IGF-II：IGF-I比率38.9（<10）的比例，有利于这种诊断。IHC用于IGF-II的肿瘤细胞染色可以进一步加强在这方面的诊断，这在这方面无法履行财务限制和当地测试的不可用。

在急性低血糖处理后，明确的ACC管理是NICTH治疗的主要内容，这似乎不可能与该患者广泛的肿瘤负担。糖皮质激素(9，11]，Glucagon [9，12]，rhgh [1在文献中有报道[9]作为NICTH的可能治疗选择。我们的患者开始接受生理上剂量的重组生长激素，当结合频繁的小餐和口服/静脉葡萄糖时，有助于在相当程度上缓解低血糖。

此外，非acth依赖库欣综合征是肾上腺介导库欣综合征的常见病，常与激素活跃的ACC相关。然而，我们的患者在未抑制血清促肾上腺皮质激素水平的情况下，生物化学证实了库欣综合征。到目前为止，医学文献中从未报道过acc与异位ACTH的产生有关。但是，我们假设这可能是一种可能性，因为没有明显的临床或影像学证据提示垂体疾病或其他异位病灶。肿瘤细胞对ACTH的免疫阳性证实了这一假设，提示ACTH产生异常。

4。结论

非胰岛细胞肿瘤低血糖是一种极为罕见的表现。虽然非ACTH依赖的高皮质醇症是ACC的常见病，但它可能与肿瘤细胞异常产生ACTH的ACTH依赖库欣综合征有关。据我们所知，这些与ACC相关的症状在文献中从未报道过。对这类罕见的内分泌恶性肿瘤的评估，增加怀疑和开放的态度将有助于诊断其罕见的表现。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考

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