文摘

Pseudohypoparathyroidism 1型(PHP1A)通常在儿童或成年早期诊断的。我们描述的情况下一个64岁的女人承认神经单位意识丧失和癫痫的反复发作。血糖、心电图正常,而血钙过少。病史显示carpo-pedal痉挛时代以来的30年,认知障碍,从成年早期甲状腺功能减退,绝经期在30年。她正在口服钙和维生素d3对慢性低钙血症。物理特性提出奥尔布赖特的骨营养不良。血钙低,证实与甲状旁腺激素增加,中度25 oh-vitamin D缺乏,正常肌酐。大脑基底神经节的CT扫描显示钙化,大脑皮层和皮层下白质、小脑。疗法改用口服骨化三醇,正常化的钙含量;levetiracetam开始并没有进一步发生癫痫。 The clinical diagnosis of PHP1A was confirmed by molecular analysis, which demonstrated the heterozygous c.568_571del mutation of the玲娜基因。我们的报告说明了自然历史PHP1A患者,确诊了,直到64年的年龄,multi-hormonal阻力和临床后遗症一生中发展,强调了这种罕见的疾病诊断的重要性,它有一个很大的影响在病人和他们的家庭生活。

1。介绍

Pseudohypoparathyroidism (PHP)是一种罕见的先天性疾病,其患病率估计在100.000;0.34 - 1.1特点是损伤的甲状旁腺激素(素信号通路,与靶器官抗甲状旁腺素的作用[1,2]。PHP由几个相关的术语和高度异质性疾病与遗传和表观遗传原因(3,4]。甲状旁腺素对其行动通过绑定到一个跨膜G-protein-coupled受体,激活阵营的形成。PHP的古典形式,pseudohypoparathyroidism 1型(PHP1A),这是与奥尔布赖特的遗传性骨营养不良(哦),是由新创或常染色体遗传灭活突变居多 - - - - - -编码玲娜基因(20 q13.3;人类(# 139320)5]。孕产妇的等位基因是主要的来源 - - - - - -表达在近端肾小管,甲状腺,垂体和性腺,因为父亲的 在这些组织表达沉默;然而,在其他组织, 表情是biallelic。因此,灭活 突变导致PHP1A(霍临床特征和激素抵抗)母体遗传的情况,而相同的突变的等位基因导致阿霍临床特征,一个条件称为pseudo-pseudo-hypoparathyroidism (PPHP)。

PHP1A病人常常开发法案通过的其他激素靶器官阻力 - - - - - -耦合的受体,特别是TSH;抗促性腺激素GHRH也报道。

疾病通常在儿童或成年早期诊断的年龄,而很少有研究解决其自然历史,在其功能的发展主体的一生。此外,据我们所知,没有诊断后60岁的病人不是已知的家族病研究。

2。临床病例

一个64岁的老妇人被我们医院的神经单位最近反复发作意识丧失和癫痫发作。血糖、心电图正常,而血钙过少。

她有一个正常的哥哥和她的父母死于年老;她的母亲认知障碍。她的病历证明carpo-pedal痉挛时代以来的30年,认知障碍、甲状腺功能减退诊断在成年早期,自发月经初潮,月经过少,其次是闭经三十岁的时候,被诊断为早熟的更年期。她是未婚和没有怀孕。她接受了双边臀部arthroprosthesis 45岁和50岁。

她正在口服钙(600毫克每天)和维生素d3(每天400 IU)慢性血钙过少,诊断约30年前。她也在与培治疗高血压、阿托伐他汀对高胆固醇血症和甲状腺素。

体检显示身材矮小(145厘米),轻微超重:52公斤(BMI: 25公斤/米2)、圆相放大的鼻子,指过短。她的血液化学证明低钙血症(7.7 mg / dl, n.v. 8.2 - -10.2)与甲状旁腺素水平增加(169 pg / ml, n.v. 15 - 65 pg / ml,完整的甲状旁腺素免疫测定),中度25哦缺乏维生素D (22 ng / ml;n.v.≥30),正常肌酐(1 mg / dl)和白蛋白(3.9 g / dl)。

脑部计算机断层扫描(CT)显示基底神经节的钙化,大脑皮层和皮层下白质、小脑齿状核);皮下pericranial异位钙化也呈现(图1,2,3)。手摄影证实掌骨骨的脆性和scapho-trapezoidal融合(没有显示)。骨矿物质密度的脊椎和股骨骨是正常的。腹部超声肾结石并没有透露。临床图片是PHP1A的暗示。病人因此迅速转向1,25 (OH)2每天维生素D(骨化三醇0.75微克,在3分剂量)与口服钙补充(1000毫克每日2分剂量,在午餐和晚餐),与钙血症正常化(9.2 mg / dl)和减少甲状旁腺素水平(36 pg / ml)。血清磷酸是正常的治疗(4.3 mg / dl)、24小时尿钙在治疗高于正常范围(321毫克/ 24 h, n.v. < 4毫克/公斤/体重);我们没有一个明确的解释,因为尿钙排泄不是通常在这种情况下增加。然而,实验室测定缺陷或错误的尿液收集病人不能排除。进一步尿钙控制一个月后,然而,事实证明正常(200毫克/ 24 h)。此外,治疗levetiracetam(2分剂量1000毫克每天)开始,并没有进一步发生癫痫或肌肉痉挛。

(一)
(一)
(b)
(b)
图1
基底神经节(a)和皮层下(b)钙化(CT扫描)。

图2
小脑钙化(CT扫描)。

图3
颅外的皮下异位钙化(CT扫描)。

病人和她的家人接受了遗传咨询和给遗传分析知情同意。突变的分析玲娜基因进行DNA提取血液样本通过Sanger测序和MLPA根据标准方法。分析揭示了杂合的c。568 _571del (p.Asp190Metfs 13)移码突变。结合物理、生化和基因的发现导致PHP1A的诊断。

FT4和TSH水平是正常的替代治疗期间L-tiroxine每日(75微克)。Anti-thyroperoxidase anti-thyroglobulin抗体是阴性和甲状腺超声正常,表明TSH阻力的原因是甲状腺功能减退。

LH和FSH水平在绝经期范围(FSH: 47μ/ ml,韩:26亩/毫升);过早绝经的历史,然而,暗示进步LH和FSH的发展阻力。泌乳素、基底皮质醇和ACTH水平在正常范围内。基底生长激素0.63 ng / ml, igf - 1水平(129 ng / ml)为年龄在正常范围内。降钙素水平增加(范围:44 - 92 pg / ml, n.v. < 10 pg / ml)(她没有采取任何服用ppi),而癌胚抗原(CEA)是正常的。腹部超声是正常,胸片和乳房x光检查。我们的解释是,降钙素抗性也存在,作为病人的multi-hormonal电阻由于损伤集中营的激活途径(6,7]。

六个月后,在随访中评价、患者的钙水平被认为增加到10.6 mg / dl和甲状旁腺素降低了32个pg / ml;口服钙补充逐渐减少,然后停止,和骨化三醇减少到0.25 mcg每天两次;后续控制显示正常钙(10 mg / dl)和略增加甲状旁腺素(72 pg / ml)的水平。她没有进一步意识丧失或癫痫发作;神经系统检查、levetiracetam治疗证实,也由于虚弱的病人。

3所示。讨论

这是一个不寻常的PHP的第一诊断1型一分之一64岁的女人,最近出现低钙血症和复发性意识丧失和癫痫发作。综合评价其临床历史,物理特性,血液化学和放射性的发现建议这个诊断。回顾解释她的历史表明这种疾病在病人的一生发展:在成年早期,她于甲状旁腺素resistance-related低钙血症,carpo-pedal痉挛,和由TSH电阻引起的甲状腺功能减退;岁左右的30年,她患上了卵巢衰竭由于FSH和LH阻力;其次是双边髋关节疾病需要arthroprosthesis 45岁和50年和恶化低钙血症,对维生素d3和口服钙补充;最后,反复发作最近随之而来。降钙素抵抗也在场,而igf - 1是正常的。她没有肾结石;这是符合观察尿钙含量没有显著增加在这些患者中,甲状旁腺素的作用是保持在远端肾小管,在玲娜biallelic基因表达。切换到骨化三醇治疗及时纠正女人的低血钙症,她既没有肌肉痉挛和癫痫的抗癫痫药物。 Both hypocalcemia and the development of multiple cortical and subcortical calcifications could have contributed to the development of seizures.

根据病人的临床特征,有针对性的突变分析玲娜基因识别已知的突变已经与PHP1A [8),从而使临床诊断得到确认。突变可能是遗传自母亲被称为认知障碍。然而,当没有可用的样品,这个假设没有正式确认。

依照最近发表的建议第一个共识声明pseudohypoparathyroidism-related障碍的诊断和管理(7),诊断应根据临床和生化特性,将根据病人的年龄各不相同。霍的诊断应该基于存在的主要标准(指过短由于过早骺融合和成年身材矮小)和额外的标准(矮壮的构建、圆相和异位骨化)。肥胖、牙科表现和认知障碍存在的子群病人。在大多数PHP患者,低钙血症的主要临床表现有症状由于甲状旁腺素抵抗。PHP1A患者,抗甲状旁腺素通常是没有出生时和演变(从新生儿期22年);第一生化异常出现血清甲状旁腺素和磷含量增加,而低钙血症4 - 5年后逐渐发展。其他相关的内分泌功能,支持诊断如下:早发性甲状腺功能减退由于TSH阻力,这是最常见的内分泌变化有关,近100%的PHP1A患者存在;性腺机能减退(由于抗FSH和LH);hypercalcitoninemia(由于阻力降钙素);GH缺乏(由于GHRH阻力)。

由于临床管理的重要意义,早期筛查相关条件和遗传咨询,PHP的分子原因应该及时发现,为了证实诊断和描述疾病的亚型。相反,没有genotype-phenotype相关性可以推断基于突变分析9]。在一个大型系列,复发性c。568_571del mutation detected in our patient was found associated with a wide spectrum of phenotypical features. Namely, PTH levels and serum calcium ranged from 57 to 653 pg/ml (reference range 15-55) and from 1.3 to 2.7 mmol/l (reference range 2.1-2.6), respectively [10]。

很少有研究关注这种疾病的自然历史和其管理的结果。PHP中的低钙血症患者的临床管理的管理是基于活性代谢物的维生素D骨化三醇(1,25 (OH)2维生素D)在我们的病人的情况下,谁曾与维生素d3治疗。

事实上,由于甲状旁腺素抵抗,25哦维生素D不能由肾小管转换成它的生物活性形式,1,25 (OH)2维生素D, PTH-dependent肾1α羟化酶。目标是保持normocalcemia并保持血清甲状旁腺素水平上部分的参考范围,从而避免甲状旁腺素抑制,可以与高钙尿和肾钙化。另一方面,长期过度继发性甲状旁腺功能亢进可能导致囊状纤维性骨炎和位错股资本的松果体(可能发生在我们的病人,他经历了两国在成年人的髋关节置换)。甲状旁腺素、钙和磷每六个月应评估在无症状的患者,治疗期间,临床显示时更频繁。病人和家庭应该指示关于海波,血钙过多的症状。

目前pseudohypoparathyroidism案例强调了早期诊断的重要性,因为这是至关重要的适当的治疗和终身管理疾病及其并发症,这对病人和他们的家庭有很大的影响。适当的遗传咨询是必要的为了建立有效的沟通与家庭,从而允许将相关信息交换和基因测试框架在一个集成的临床路径。这是符合最近的共识声明7),建议多学科方法解决所有方面的疾病和其潜在的并发症。

知情同意是获得病人和她的弟弟。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢安东尼奥·卡斯塔尔迪博士,神经单元,Galliera医院,热那亚,意大利,neuroradiological图像。