异位ACTH综合征出现神经内分泌肿瘤的诊断后5年

文摘

异位ACTH综合征(EAS)年之后出现神经内分泌肿瘤的诊断(净)是极其罕见的。我们描述的东亚峰会发生后五年的诊断转移性肺净在61岁的妇女。她面对严重低血钾,但没有公开Cushingoid考试。血清皮质醇在一夜61微克/分升1毫克地塞米松抑制试验(< 1.8微克/ dL)和尿皮质醇是7544微克/ 24 h(< 45微克/ 24小时),建立库兴氏综合征的诊断。等离子体肽水平已与东亚峰会,Agouti-related肽(AgRP)和ACTH前体POMC (31-kDa)和pro-ACTH (22-kDa)升高。甲吡酮发起,但hypercortisolism持久化和病人报告后不久就死于肺炎。回顾检查活检组织中有罕见的ACTH免疫反应性的初步诊断,其次是染色更大比例的细胞随着疾病的进展,符合东亚峰会产生年后的诊断网络。鉴于与东亚峰会相关死亡率的增加,这种不寻常的情况下突出早期检测的重要性和提高的可能性,早期免疫组织化学染色对ACTH和测量ACTH前体可能促进网的识别高危东亚峰会。

1。介绍

神经内分泌肿瘤(网)源于细胞能合成和分泌各种肽和胺,其中一些可能是新陈代谢活跃,产生不同的多种症状。肺网每年每100000人0.2 - -2.0的发生率,1%的这些情况是复杂的异位ACTH综合征(EAS),一种罕见的疾病特点是tumoral ACTH生产、hypercortisolism,死亡率增加1,2]。虽然东亚峰会是经典与肺小细胞癌和良性肿瘤,它可以是一个多种神经内分泌癌(NEC)的并发症,积极形式的网络(3]。我们描述一例少见的肺神经内分泌癌复杂化东亚峰会后五年肿瘤的诊断。Tumoral ACTH免疫反应性回顾指出在最初的诊断性活检标本和等离子POMC浓度升高在东亚峰会。

2。案例展示

一个61岁的女人与桥本甲状腺炎住院最近诊断为低钾血两周后开始双氢克尿噻。五年前,患者被诊断出患有转移性肺神经内分泌肿瘤,而慢性咳嗽成像显示肺损伤、隆突下淋巴结和肝脏结节。后续PET扫描显示FDG热望在这些网站没有大脑的参与。隆突下淋巴结活检显示,恶性肿瘤细胞和神经内分泌功能,包括核成型,“盐和胡椒”染色质和细胞凋亡。免疫组织化学染色呈阳性chromogranin、synaptophysin和CD56、初始Ki67指数< 5%。等离子体chromogranin 120 ng / mL (0 - 95 ng / mL)。早晨皮质醇和ACTH正常9.3微克/分升(5.0 - -25.0微克/分升)和19个pg / mL (6-58 pg / mL),分别。治疗temozolomide附近和卡培他滨是解决肝转移和稳定的疾病取得了2年了。然而,疾病进展的特点是新的肉瘤转移(ki - 67指数> 20%)到肝脏,脊椎,大脑(顶叶区域),肩膀软组织,卵巢,轨道随后发生。radioembolization的序贯治疗肝转移、octreotide伽玛刀,everolimus, lanreotide追求的三年。

入学那天,病人呈现弥漫性疼痛,慢性疲劳和虚弱。她否认发烧、发冷、体重变化,容易bruisability和没有最近骨折史。考试了ill-appearing妇女体重指数为27.8,生命体征正常。她不是公然Cushingoid;没有面部过多,锁骨上/ dorsocervical丰满,棘皮症,多毛症,条纹,或瘀斑。近端肌肉无力、跟踪胫前粘液性水肿和1 +反射没有延迟放松一被发现。实验室评价证明了低钾血症、代谢性碱中毒、轻度血钠过多,糖化血红蛋白升高,transaminitis、碱性磷酸酶升高,和甲状腺功能减退(表1)。早晨皮质醇是48微克/分升(4.8 - -19.5),后被61微克/分升1毫克地塞米松抑制试验(< 1.8)。ACTH 141 pg / mL(6-58)和尿皮质醇是7544微克/ 24小时(< 45)。MRI显示多个新的轨道和脑转移,包括一个新的0.97 x 0.74厘米sellar /上病变包括垂体。病人被发现有尿崩症和夜间去氨加压素治疗。

尽管垂体库兴氏是一个可能的诊断在考虑sellar /上病变和高血浆ACTH水平隔离,病人有几个特性,指出从库兴氏病转向东亚峰会:她迅速出现症状,严重低血钾和极高的免费尿皮质醇水平(7544微克/ 24小时)。此外,sellar的外观/在时间轴上病变晚期肺净扩散到身体的其他地区,垂体病变的介入,和病人的尿崩症都强烈建议这是一个转移。我们没有执行下坚硬的窦抽样,因为较低的临床怀疑库兴氏病,因为病人病得太厉害经历这个过程。

鉴于高怀疑EAS,血浆POMC和AgRP测量作为哥伦比亚大学医学中心的一部分患者IRB-approved研究协议ACTH-dependent库兴氏综合征(4]。POMC测量使用immunoradiometric化验(厄玛)检测POMC (31-kDa)和pro-ACTH (22-kDa)但不是ACTH或其他ACTH前兆,如前所述[5),AgRP衡量ELISA (4]。POMC水平是80 fmol /毫升(7-32 fmol /毫升)和AgRP水平是884 pg / mL (42 - 118 pg / mL),支持东亚峰会的诊断(4]。

氢氯噻嗪是停止但低钾血要求120 - 200毫克当量的日常氯化钾饱满一直持续到安体舒通uptitrated 50毫克每日两次。左旋甲状腺素是每天从50增加到75微克。酮康唑在弥漫性肝转移的设置延迟。甲吡酮发起和积极uptitrated,但hypercortisolism持久化和病人后不久死于肺炎多病灶的显示。

回顾隆突下淋巴结和肝脏的组织学检查活检标本的初始净诊断证实ACTH免疫反应性(Ventana医疗系统:AB2335961)罕见的恶性肿瘤细胞(图1)。累进数量增加恶性肿瘤细胞表现出强烈的ACTH观察免疫反应性在随后的活检标本诊断后获得至少3.5年。虽然AgRP免疫反应性(研发系统:AB355537)没有从最初的肿瘤标本,与AgRP罕见的细胞免疫反应性观察在以后的活检标本。

3所示。讨论

这个案例展示了少见的异位ACTH综合征后五年肺神经内分泌肿瘤的诊断。而东亚峰会是一个潜在的多种并发症的多样的网,这种情况下的几个特点是独一无二的。EAS通常是与典型类癌或小细胞肺癌1]。虽然与其他嗜铬细胞瘤肿瘤包括已经观察到,胰腺胰岛细胞肿瘤,甲状腺髓样癌,前列腺癌,其发生在非小细胞肺癌的设置是极其罕见的6]。有东亚峰会的案例报告合并肺大细胞神经内分泌癌(7)和肺腺癌。然而,原发恶性肿瘤在本例中是一个积极的肺没有小细胞神经内分泌癌,大细胞、腺体细胞的特性。肿瘤最初诊断为神经内分泌肿瘤的增殖指数较低。然而,三年半到她,肿瘤表现出更多的攻击性特点包括一个高有丝分裂数和ki - 67指数升高。鉴于增殖指数得分只有一小部分肿瘤标本,可能最初的病理评价是不够的。另外,原净可能随时间发展高档神经内分泌癌。

第二个值得注意的特点是东亚峰会的明显延迟发生。EAS神经内分泌肿瘤患者的发病时间是归类为同步的,诊断肿瘤诊断之前或之后在三个月期限内;metachronous,诊断大于3个月后肿瘤诊断;或循环1]。在大多数情况下,东亚峰会发生同步并不少见,患者提供多种的东亚峰会在癌症诊断(8]。几乎没有可用数据的时间开始的东亚峰会特别肺神经内分泌肿瘤患者。然而,在918年有一大群人胸和gastroenteropancreatic网评价坎普et al .,其中包括51肺/支气管网、多种库兴氏被确认的只有4 metachronously 29例与东亚峰会(1]。hypercortisolism发病之间的持续时间和初始网络的诊断并没有报道。在广泛的文献回顾中,我们发现只有两个报告病例与肺有关的metachronous EAS网。在第一种情况下,东亚峰会被诊断出12年后的初始诊断恶性支气管类癌和预示复发性疾病(9]。在第二种情况下,东亚峰会的延迟发生记录3年后的诊断恶性肺类癌或小细胞癌设置新的脑转移(10]。多种的EAS网中最普遍的发生晚期(四期)患者的疾病。这个临床特征可以使hypercortisolism的特殊的特征的诊断,因为许多可能被癌症相关的症状和chemotherapy-associated副作用。

常规筛查库兴氏可能提高我们的病人的结果,但鉴于东亚峰会的稀有和潜在的延迟发生,东亚峰会的常规监测所有网是不可能符合成本效益。先发制人的能力识别高危病人净东亚峰会可能会促进这种病态的及时诊断和治疗多种并发症。在这种情况下报告,血浆皮质醇和ACTH水平是正常的,当初始净诊断。然而,ACTH的诊断肿瘤标本免疫反应性的,这可能预示肿瘤潜在的ACTH合成。随着时间的推移,有一个增加tumoral ACTH染色其次是东亚峰会的最终爆发,这表明,虽然罕见,但网可以变换从临床诊断后沉默的激素功能肿瘤甚至几年。机制这一转变可能平行那些观察到当沉默corticotroph腺瘤转化为功能corticotroph腺瘤,部分通过增加水平的加工酶调节转换POMC ACTH (11]。虽然也有可能库兴氏综合征的发展反映了总体增加的负担ACTH免疫反应性的肿瘤,肿瘤大小之间缺乏一致性和ACTH水平一直在东亚峰会(以前观察到的3]。

迄今为止,特定的生化标记表明净临床相关的ACTH分泌的潜力尚未全面验证。POMC然而,海拔,肽前体ACTH,一直与神秘的和公开的东亚峰会(4]。大多数nonpituitary组织转录短POMC mRNA这不是翻译,但unmethylation上游的启动子使异位ACTH-producing肿瘤转录延长信使rna,是蛋白质翻译成POMC (12]。然而,在东亚峰会,tumoral去分化是POMC通常与异常的转译后的相关处理,导致高循环浓度的未经加工的POMC肽和ACTH前体(13]。符合这些观测,我们证实升高血浆POMC (31-kDa)和pro-ACTH (22-kDa)浓度。

另外,我们观察到一个明显升高这个病人AgRP水平。AgRP最众所周知的下丘脑神经肽,刺激食欲和抑制能量消耗通过抑制alpha-MSH在肾上腺受体的影响。等离子体AgRP已被证明,以反映下丘脑AgRP;与重新喂料禁食,上升,下降,与体重指数呈负相关(14- - - - - -17]。虽然AgRP由瘦素,这也是由皮质醇在动物和人类身上。皮质醇刺激AgRP,这可以部分解释为什么AgRP高在这种情况下,尽管病人有一个体重指数不低(17]。AgRP升高的另一个可能的解释是生产AgRP的转移性肺净。AgRP是表示在下丘脑以外的组织包括肺、肾上腺、肾脏、和性腺(18,19]。此外,等离子体水平升高AgRP曾被观察到在东亚峰会等海拔可能相关的专门网引起的肺部和肾上腺(4,18]。我们病人的转移性肺NEC AgRP局部免疫反应性的,提供强有力的支持tumoral起源这个循环肽。在等离子体研究海拔之间建立和谐AgRP和净AgRP免疫反应性是需要支持的临床使用AgRP EAS的生物标志物。然而,海拔在等离子POMC和AgRP在这种情况下强调这些神经肽作为肿瘤标志物的潜在效用。

延迟EAS年后发生癌症诊断是罕见的。然而,供应商必须意识到这种潜在的并发症,因为及时诊断和治疗可以改善生存。诊断净活检标本中ACTH的存在免疫反应性可能促进病人的早期识别风险最高的发展东亚峰会。在循环神经内分泌肽海拔的存在,特别是POMC,也可以作为一种特殊的标记净异位ACTH分泌的潜力。

附加分

(我)多克隆抗体Adrenocorticotropin Ventana医疗系统猫# 760 - 2708,RRID: AB_2335961, http://antibodyregistry.org/search.php?q=AB_2335961。(2)人类AgRP亲和纯化多克隆抗体,R和D系统猫# AF704 RRID: AB 355537, http://antibodyregistry.org/search.php?q=AB_355537。(3)POMC水平评估使用immunoradiometric化验(厄玛)基于两个单克隆抗体:捕获抗体针对ACTH和检测抗体是针对γMSH。因此,此厄玛只检测到两个包含两个抗原表位肽:POMC (31-kDa)和pro-ACTH (22-kDa)。它不检测其他ACTH前兆。厄玛的抗体得到从安妮·怀特博士的实验室(英国曼彻斯特大学,索尔福德)和执行分析她的团队之前描述(5]。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

确认

这项工作已经由罗伯特·伍德·约翰逊基金会支持,哈罗德·阿莫斯医学院发展项目批准号71591 (Gabrielle Page-Wilson)和美国国立卫生研究院,美国卫生与人类服务、公共卫生服务,批准号T32 DK 007271(刘Minghao)。

引用

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