糖尿病酮症酸中毒继发于Dapagliflozin结肠恶性肿瘤1例

摘要

钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂治疗2型糖尿病的使用量稳步上升。SGLT2抑制剂与减肥、降低血压、低血糖风险以及有益的心血管和肾上腺素保护作用有关。鉴于SGLT2i的使用越来越多，医生必须意识到它们的副作用。euudka是公认的SGLT2i的不良反应。我们在此报告一例2型糖尿病合并结肠癌患者因使用达帕格列氟嗪而导致的血糖正常型糖尿病酮症酸中毒。据我们所知，这是与结肠癌潜在患者SGLT2抑制剂相关euDKA的第一份报告。

1.介绍

糖尿病酮症酸中毒（DKA）是糖尿病的特征在于高血糖的三联体（血浆葡萄糖> 250毫克/分升），代谢性酸中毒（动脉血pH <7.3和血清碳酸氢盐<18毫当量/升），和酮症的严重急性代谢并发症。它通常会影响人患有1型糖尿病，但2型糖尿病患者也有风险急性疾病时，如感染，外伤或手术[1]。罕见，患者目前与通常被定义为正常血糖DKA（euDKA）小于250毫克/分升，血浆葡萄糖水平[2]。euDKA的可能诱因包括近期使用胰岛素、热量摄入减少、酗酒、慢性肝病和糖原储存障碍[3]。Munro等人首次将euDKA用于伴有生酮应激的1型糖尿病患者，这些患者呕吐，或碳水化合物摄入量减少，但在发病前仍持续服用胰岛素，以及在怀孕期间[2]。值得注意的是，一项研究发现高血糖的严重程度和代谢性酸中毒之间的关联在DKA [4]。

euDKA是公认的钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂的副作用，是治疗糖尿病的最新药物。没有高血糖会延误诊断和治疗，因此需要高度的临床怀疑。自批准以来，已有多起euDKA病例报告，促使FDA于2015年5月发布警告[五]。在这里，我们报告一个2型糖尿病患者，谁提出急诊室与euDKA继发的dapagliflozin使用。

2.案例展示

一个64岁的人呈现给Venizeleio医院，伊拉克利翁，克里特岛的急诊科，伴恶心，呕吐，腹痛3天的历史。他的病史包括2型糖尿病和高血压。他患有2型糖尿病10年，并正在与在维格列汀二甲双胍和达格了及时治疗。达格列在入场前加入8个月。他报告达格列净的开始之后的减肥3公斤，但他的体重在过去3个月出现稳定。糖化血红蛋白是入院前一个月7.1％。病人说，他从腹痛过去2个月反复发作的遭遇。

在展示时，受试者的血压为130/80 mmHg，心率95次/分钟，体温为36.8℃，氧饱和度为98%。患者出现轻度脱水，BMI为26.5 kg/m²。腹软，在上腹部轻压痛，左上腹。该体检均正常。

进行动脉血气分析和显示代谢性酸中毒的pH 7.33，10.9毫当量/升，以及PCO₂21 mmHg，阴离子间隙增大，为29 mmol/L。血糖轻度升高为203 mg/dL。血清乳酸1.1 mmol/L。，在正常范围内。其余的实验室调查如下:白细胞7860/μL，血红蛋白14.8 g/dL，血清尿素84 mg/dL，血清肌酐1.33 mg/dL, Na⁺134更易/ L, K⁺4.6毫摩尔/ L，和Cl^-94更易/ L。c反应蛋白8 mg/dL中度升高。尿液分析显示糖尿和酮尿(葡萄糖4+，氧酮4+)。没有测定血清酮的方法。

患者被诊断为euDKA，可能与dapagliflozin的使用有关，并接受了静脉输液和胰岛素治疗，随后在48小时内酸碱紊乱有所改善。他还接受了广谱抗生素的经验治疗。为了进一步评估腹痛的原因，医生要求进行腹部/骨盆的计算机断层扫描(CT)并进行静脉造影。CT显示结肠上升和横向扩张近端在一个过渡点在脾脏弯曲和减压肠梗阻远端，高度怀疑结肠恶性肿瘤。结肠镜检查显示脾曲癌。病人被转移到外科诊所，并接受了左半结肠切除术。术后第9天出院，情况良好。停止了Dapagliflozin的治疗，并开出了基本的胰岛素治疗。

3.讨论

SGLT2抑制剂是治疗2型糖尿病的最新药物。它们的作用是阻止葡萄糖在肾小管中的重吸收，从而促进糖尿[6]。它们的作用机制不依赖于胰岛素，因此可以用于任何阶段的2型糖尿病。除了降低血糖的作用，它们还发挥了一些有益的作用，使它们在治疗糖尿病方面非常有吸引力。SGLT2抑制剂低血糖发生率低，对体重和血压有良好作用[7]。此外，empagliflozin、canagliflozin和dapagliflozin的心血管结果试验(CVOTs)显示有心血管疾病的患者动脉粥样硬化心血管事件减少[8]。他们还表现出对减少心脏衰竭和肾脏疾病的进展住院利益，无论建立心脏衰竭的动脉粥样硬化心血管疾病或病史[8]。基于这些发现，美国和欧洲指南推荐SGLT2抑制剂(或GLP-1受体激动剂)对2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者有心血管益处[9]。以心力衰竭为主的ASCVD患者以及慢性肾病患者也推荐使用SGLT2抑制剂[9]。当减肥是糖尿病治疗的主要关注点时，SGLT2抑制剂也是一个较好的选择[9]。

与SGLT2抑制剂相关的不良反应包括真菌生殖器感染（主要是阴道炎的女性，在男性龟头炎）和euDKA [10]。SGLT2抑制剂也与急性肾损伤、脱水和直立性低血压风险增加有关[10]。在一些但不是所有的研究中，Canagliflozin与下肢截肢和骨折有关[11，12]。

SGLT2抑制剂相关的euDKA的机制尚未完全阐明。这些药物会降低空腹和餐后血糖水平，进而降低胰岛素分泌[13]。与此相反，胰高血糖素分泌增加如由胰岛素减少旁分泌抑制和SGLT2抑制剂对胰腺α细胞的直接影响[结果14]。较低的胰岛素-胰高血糖素比值加上尿葡萄糖清除率明显升高有利于生酮[15]。另外，SGLT2抑制剂被认为由肾脏降低酮的间隙[16]。出人意料的是，轻度酮血症已被提议作为负责的EMPA-REG观察试验的心肌保护的机制之一[17]。

不与SGLT2抑制剂治疗的患者就容易出现euDKA。多数患者SGLT2抑制剂相关euDKA有成人1型糖尿病或隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）或已经长期胰岛素缺乏的2型糖尿病和在压力和疾病[存在开发DKA18]。在canagliflozin临床试验的病例系列中，12例患者中有6例c肽水平低(≤0.51 ng/mL)和/或GAD65抗体阳性[19]。事实上，SGLT2抑制剂相关euDKA的许多病例发生在个人与谁后来确诊为LADA和阳性GAD65抗体[推测2型糖尿病18]。例1型糖尿病患者有euDKA的比为2型糖尿病，目前SGLT2抑制剂未被批准用于1型糖尿病的治疗具有较高的风险。然而，SGLT2抑制剂已在临床试验[调查作为辅助治疗胰岛素的患者的1型糖尿病20-22]。这些试验已经证明，在DKA的绝对风险增加，这似乎是剂量依赖性的。在EASE试验中，恩格列净改善血糖控制和重量在1型糖尿病，但在剂量为10和25mg增加酮症酸中毒的风险[22]。最近发表了一项关于1型糖尿病患者使用SGLT抑制剂治疗糖尿病酮症酸中毒风险管理的国际共识，提供了关于SGLT抑制剂在1型糖尿病中的安全性的数据[23]。

SGLT2抑制剂相关euDKA的常见诱因包括胰岛素剂量突然降低、低热量和液体摄入、急性疾病(如感染、肠胃炎、心肌梗死和中风)、重大手术、减肥手术、低碳水化合物饮食、过度饮酒和长时间饥饿[24]。在这种应激条件下，代谢从碳水化合物转变为脂肪氧化，从而使接受SGLT2抑制剂治疗的患者易患酮血症和euDKA。

对FDA不良事件报告系统中有关SGLT2抑制剂相关DKA的病例报告分析发现，患者的年龄和体重范围极为广泛，且DKA发病前的SGLT2抑制剂治疗持续时间差异很大[25]。这些数据表明，SGLT2抑制剂相关euDKA可以不限于任何特定的人口统计或合并症亚群，并且可以在的SGLT2抑制剂使用任何时间发生[25]。

如前所述，euDKA也发生在没有服用SGLT2抑制剂的1型和2型糖尿病患者身上。因此，当患者服用SGLT2抑制剂出现euDKA时，不能确定该患者是否由SGLT2抑制剂引起euDKA。虽然经常引用病例报告强调使用SGLT2抑制剂的euDKA风险，但euDKA的基线发病率也应考虑在内。因此，真正的发病率在实际临床实践中仍是未知的。

在带有T2D的SGLT2抑制剂的随机对照试验中，euDKA的发生率较低。在帆布试验中，观察了少量的糖尿病酮症酸中毒事件，使用了canagliflozin和安慰剂(0.6比0.3参与者每1000名患者年发生一次事件;风险比,2.33;95% CI, 0.76至7.17)[11]。在EMPA-REG观察具有大约7000的患者，DKA的报告事件的次数低于0.1％[26]。在DECLARE-TIMI 58，DKA在达帕格列净更常见低于安慰剂组（0.3％对0.1％;风险比，2.18; 95％CI，1.10至4.30）[27]。2个队列研究的数据表明，启动SGLT2抑制剂后，DKA的风险增加[10，28]。从2个国家，瑞典和丹麦，从7月2013至2016年十二月基于寄存器的队列研究，对比17213个SGLT2抑制剂的新用户与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的17213个新用户[10]。SGLT2抑制剂的使用，与GLP-1受体激动剂相比，用相关联的2倍DKA [风险增加10]。美国的一项队列研究比较了在2013年4月1日至2014年12月31日期间刚开始使用SGLT2抑制剂或DPP4抑制剂治疗的糖尿病患者。在倾向分数匹配以调整个体特征差异之前，SGLT2抑制剂启动后180天内未调整的DKA率约为DPP4抑制剂启动后的两倍(每1000人年发生4.9例和2.3例事件;HR, 2.1 (95% CI, 1.5, 2.9))。倾向匹配后的风险比为2.2 (95% CI, 1.4, 3.6) [28]。

临床内分泌学家和内分泌的美国大学的美国协会，以尽量减少SGLT2抑制剂相关DKA的风险，建议您终止至少择期手术前24小时SGLT2抑制剂，有计划的侵入性操作，或严重紧张的体力活动;突然停药胰岛素或过度剂量减少的回避;过度摄入酒精和/或非常低的碳水化合物或生酮饮食[和避免18]。在使用SGLT2抑制剂期间，不建议常规测定尿酮，这可能会造成混淆。这是因为硝基普反应，这是一种广泛使用的测量尿液中酮的方法，没有检测到β酮酸症的主要酮产品-羟基丁酸盐[1，18]。事实上，一些研究者建议使用血清β羟基丁酸酯对诊断和监测的DKA [29]。Goldenberg等。对预防和SGLT2抑制剂相关DKA的诊断也提供了建议。所有患者应在开始之前SGLT2抑制剂的迹象和DKA的症状进行教育。他们还应当提供明确的指示寻找，当他们遇到症状提示DKA，如腹痛，恶心，呕吐和乏力[医疗帮助三十]。

在我们的病人euDKA可能是由于开发的急性疾病，因为潜在的结肠恶变和大肠扩张。腹痛反复发作需要进一步评估，并导致结肠恶性肿瘤的诊断。据我们所知，这是与结肠癌潜在患者SGLT2抑制剂相关euDKA的第一份报告。还需要进一步的研究来使用SGLT2抑制剂时恶性肿瘤是否增加euDKA的风险。

4.结论

SGLT2抑制剂通常耐受性良好，由于其心血管、肾素保护和其他好处，使其成为一个有吸引力的选择。euDKA可能是SGLT2抑制剂的副作用。对临床医生来说，识别有euDKA风险的患者并提供相关建议是重要的。当没有发现其他危险因素时，可能需要对潜在的恶性肿瘤进行检查。

的利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

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