2型糖尿病，一个未经治疗的儿童发病续集续集在17岁的患者中产生了未经治疗的儿童发病生长激素缺乏症

摘要

在一份精液报告中，一个17岁男孩的全垂体功能低下有脂肪肝(FL)改善生长激素(GH)。进一步说，由于肝胰岛素抵抗(IR)是FL和2型糖尿病(T2DM)的关键，生长激素可以改善T2DM的IR。我们报告一名17岁非肥胖女性，儿童期生长激素缺乏症(CO-GHD)未治疗，并发2型糖尿病(T2DM)和过渡性肝纤维化。基于- 3.1的身高z分数和7岁时髓母细胞瘤放疗史，GHD很有可能。然而，生长激素治疗并没有在15岁时(当生长有关时)开始，这是基于骨骼完全成熟。在她发展为2型糖尿病后，被确诊为GHD并开始生长激素。随着试验的开始，虽然胰岛素剂量从2.9(~155单位)下降到1.9单位/kg/天(~ 100单位)，但她的2型糖尿病并没有完全逆转。这说明了未经治疗的CO-GHD的自然史，并表明虽然生长激素可以改善肝脏IR，但不可逆的肝改变(纤维化)可能阻止T2DM的完全逆转。临床医生在照顾儿科患者和其他方面应该记住，即使是线状生长停止的患者，生长激素在糖和脂代谢中也可以发挥关键作用。

1.介绍

生长激素(GH)在促进生长中的作用为临床医生所熟知，但其在良好状态下对代谢的影响却鲜为人知。1936年，医学博士Bernardo Houssay在《新英格兰医学杂志》上提出，继肝脏和胰腺之后的脑垂体前叶在糖代谢中起着关键作用。这种关键作用后来被证明部分是由于生长激素[1]．

生长激素对葡萄糖代谢的影响包括两个阶段:初始阶段包括葡萄糖减少(一种类似胰岛素的效应)，第二阶段包括它对糖异生和脂肪动员的影响[2]．在生长激素缺乏和过量的两种状态下，这些对葡萄糖代谢的影响都会改变。

糖和脂肪代谢改变是脂肪肝(FL)和2型糖尿病(T2DM)的重要组成部分，这两种状态的肝脏胰岛素抵抗(IR)。事实上，报道了一个17岁的全垂体功能低下患者最初仅用左甲状腺素和氢化可的松治疗的精囊性脂肪肝(FL)的病例Takano1997年等人[3.]．这表明生长激素治疗可能与GHD相关的T2DM有降低可能存在的IR的潜力。

我们概述了一个未经治疗的儿童发病增长激素缺乏症（CO-GHD）的案例，他呈现2型糖尿病（T2DM）和剧死肝炎。我们讨论了来自基本科学和临床研究的管理和证据，表明她用T2DM和STEATOHPATITIS的介绍可能与未经处理的GHD相关，并且通过GH补充她的病症得到了改善。最后，我们讨论了这种情况的含义。

2.案例介绍

一名17岁非肥胖白种人女性，在7岁时诊断为髓母细胞瘤，接受放射治疗。她随后出现TSH和GnRH缺陷。虽然GHD的怀疑是基于身高(z-score of - 3.1;参见图1)，由于最初的治疗重点是治疗她的成神经管细胞瘤，没有开始治疗。在她15岁时，她的骨骼年龄显示出完全的骨骼成熟，她的父母被告知，生长激素治疗不能继续，因为她的线性生长已经完成。

在介绍时，患者的高度为141.3厘米（Z = -3.1），体重为53千克（百分位年龄)。体重指数为25.8千克/米⁻²（百分位年龄)。肿瘤诊所的监测实验室显示有糖尿。进一步检测显示糖化血红蛋白为9.6%，另一天空腹血糖为277 mg/dL。根据这些结果，诊断糖尿病。

当谷氨酸脱羧酶（GAD-65; eSoterix），胰岛 - 细胞（Esoterix），胰岛素（eSoterix）和锌转运蛋白8（Arup实验室）抗体以及用于年菌（Mody）基因的成熟型糖尿病的DNA面板（HNF4α.，GCK，IPF1，HNF1α.和hnf1β， [Athena Diagnostics])结果均为阴性，空腹c肽水平升高3 ng/mL(正常0.4 - 2.1)，诊断为T2DM。随着使用传统剂量的传统基础/大剂量胰岛素治疗的开始，她的难治性高血糖需要快速上升到每日总胰岛素剂量的峰值2.9单位/公斤/天(~ 155单位/天)。根据她的胰岛素剂量和处方补充数据之间的协议，治疗不坚持被认为是她增加胰岛素需求的不太可能的原因。

与IR相关的条件进行综合评估为负。然而，基于精氨酸/克隆汀刺激测试，显示峰值GH水平为0.8（正常：≥10ng/ ml），制造了GHD的诊断。GH补充在每日0.3mgs的0.3mgs并基于IGF-1水平滴定。

开始生长激素后，她的收缩压和舒张压(BP)分别轻度升高，在124-136和77-89之间，变得更加正常。尽管如此，为了治疗微量白蛋白尿，每日一次添加赖诺普利5毫克。

我们的患者诊断为2型糖尿病，并有不良心血管危险因素的显著家族史，她开始服用阿托伐他汀10mg / d。治疗2个月后，她的低密度脂蛋白胆固醇(LDL- c)降至74mg /dL。表格1显示连续脂质曲线。

虽然她的糖尿病没有完全逆转GH，但她的HBA1C分别在6和19个月下降至5.9％和5.8％。GH后12个月，她的胰岛素治疗要求在12个月后减少至1.9单位/千克/天（〜100单位）。

脑部和腹部MRI分别显示垂体前叶和肝脏肿块。肝活检显示脂肪性肝炎伴桥接纤维化(图2）.随着GH疗法，她的肝脏转氨酶趋向于正常（表格1）.与14个月时相比，开始生长激素后20个月复查腹部MRI显示肝脏病变稳定。这些高信号病变与最初的病变一样位于肝脏实质，在其他方面肝脏外观正常。

生长激素治疗后，患者的耐力得到改善。她现在可以每周工作20个小时而不会完全筋疲力尽，她的成人生长激素缺乏生活质量评估(QoL-AGHDA)和生活质量满意度(QLS)得分都有所提高(图)3.）.

3.讨论

本病例表明，在患有CO-GHD的青少年中补充生长激素可改善转氨酶、胰岛素需求和血糖控制。

一些小鼠模型已经证实GHD与IR的关联。在肝生长激素受体(GH- r)敲除小鼠中，代谢综合征(MetS)、脂肪性肝炎、炎症增加、肝纤维化和肝肿瘤发生[4]．另外，类似的小鼠模型导致高胰岛素血症，高血糖和IR。随着肝脏IGF-1表达的恢复，胰岛素敏感性和血清脂质曲线均有改善。然而，这并未防止脂肪变性引起的肝脏炎症。这表明GH和NOT IGF-1直接影响脂质吸收和脂肪生成[5]．在之前的一项研究中，再次涉及到肝脏特异性生长激素受体敲除小鼠，从头脂肪生成增加;然而，这种增长与经典的胰岛素介导途径无关[6]．因此，根据一些研究的数据，我们的患者的IR和肝脂肪变性可以用GHD来解释，以及GH在抑制这方面的作用。

肝脂肪变性与GHD相关的证据也来自涉及GH信号转导下游通路的异常。参与GH信号受体后阶段的肝细胞特异性Janus激酶2 (JAK2L)缺失的小鼠是瘦的，但有FL，它们也显示出GH、甘油三酯和血浆游离脂肪酸水平的增加。由于生长激素在某些情况下会导致脂解，生长激素缺乏小的与JAK2L小鼠交叉的小鼠既救出了脂肪的救援和脂肪酸转运蛋白的表达增加[7]．虽然这提供了用肝脏特异性破坏GH发信号观察到的FL的机制，但在同一小鼠中，由于信号中断的信号传导而发生升高的GH水平可能导致休息能量消耗增加[8]．在这种情况下，脂肪性肝炎可以通过增加脂肪酸的利用来预防。因此GH假定的脂代谢作用可被高胰岛素血症所抵消;因此，生长激素的作用是可变的，并取决于生理环境。

此外，信号转换器和转录激活因子(STAT) 5突变(GH的另一个下游信号)的小鼠也会发生脂肪性肝炎[9]．由于涉及生长激素信号转导下游途径的病理与脂肪性肝炎相关，这支持了生长激素在脂质代谢中的作用，以及我们患者的FL变化可能是由于GHD的观点。

Laron综合征是一种主要的生长激素不敏感性，涉及人类GH- r的分子缺陷，临床报告也记录了FL、IR和T2DM的发展[10]．此外，在缺乏生长激素治疗的情况下，垂体功能低下的男性非酒精性滤泡性淋巴瘤(NAFLD)的患病率较高。当这些人接受生长激素治疗时，肝脏的组织学有改善。这表明NAFLD主要是由GH引起的[11]．

虽然没有进行随访的肝活检，但我们的患者转氨酶趋于正常的趋势(表1)支持生长激素对肝脏的影响以及这些变化是由生长激素所致的可能性。由于我们患者的脂肪性肝炎在GH治疗后得到改善，她的肝脏IR可能降低。证据是她的胰岛素需求降低。IR的减少也与她的血压降低有关，这些降低的血压可以解释，因为IR对内皮细胞功能产生负面影响[12]．

此外，我们的患者胰岛素抵抗的降低也可能通过GH的积极影响来解释β-cell函数，这是很好的描述。在终生先天性未治疗GHD的成年人中，这种情况有所减少β-cell函数[13]．在生长激素补充的GHD儿童中，β-细胞分泌能力增强[14]．此外，对小鼠的研究表明，分离的GHD，β-Cell功能恶化。这种恶化不是由于变化β-cell mass [15]．的研究尼尔森等人的研究表明，生长激素会刺激β- 细胞增殖，葡萄糖诱导的胰岛素释放和胰岛素基因表达体外［16]．这些还提供了患者IR减少的可能机制。

Atorvastatin被添加到我们患者的治疗中，因为虽然预期她的LDL-C的改善，但这并没有发生这种情况。对此的合理解释包括对她的高脂血症的遗传基础。这可能叠加在基于她未经治疗的CO-GHD的时间段开发的累计不利的CV风险配置文件中[17]．根据她的2型糖尿病病史，她的LDL-C水平需要改善，因此她的治疗中也添加了阿托伐他汀。

基于所讨论的观点，结合来自成人研究、临床报告的证据，以及最近的小鼠模型(即使缺乏儿童研究，特别是长期研究)，来解释生长激素对正常脂质和糖代谢的重要贡献，有足够的数据来加强治疗GHD的好处，即使线性生长已经完成。

儿科临床医生应强调和强调生长激素补充具有预防严重缺乏而未经治疗状态下的不良代谢后果的潜力。同样重要的是，即使在生长停止的情况下，补充生长激素也可以改善QoL-AGHDA和QLS评分[18]．这些问卷的分数地解决了GHD对与GHD患者相关的影响，并且可用于跟踪患者对治疗的反应。QoL-AGHDA工具解决了GHD对每位患者的一般影响，而QLS得分占每个人可能放置在影响他/她的生活的问题的重要性水平，并根据这些提供总结加权分数。

总之，这种情况不仅说明了NAFLD和T2DM都是未处理的GHD的潜在关联，而且还可以代表沿着肝脏IR的自然历史代表未处理的GHD的点。此外，临床医生应确保患有CO-GHD的患者不仅在儿童时期治疗，而且在增长停止后，也适当地转化为成年GH给药。这是重要的，因为GH可能具有超出线性增长期的至关重要的作用。随着GH启动的延迟，可能存在不可逆转的肝损伤（例如该患者的桥接纤维化），可能没有完全改善GHD患者患者的代谢表现。

额外观点

学习点。（i）即使在线性生长期后，生长激素也是葡萄糖和脂质代谢的一体化。（ii）胰岛素抵抗（IR）可以是未经处理的生长激素缺乏（GHD）的特征。（iii）肝脏脂肪变性和2型糖尿病（T2DM）是肝红外国家的既然肝脏态度都可能是未经处理的GHD的自然历史的特征。（iv）而生长激素补充可以在T2DM和GHD的设置中可以改善IR，但如果简单的脂肪变性与纤维化的脂肪肝炎进展，则可能不会完全改良IR。

伦理批准

我们的机构不需要IRB的批准。

同意

在提交本出版物之前从患者获得同意。

利益冲突

作者没有与本文相关的利益冲突需要披露。

作者的贡献

Rohan K. Henry和Ram K. Menon对文章的起草有贡献。Rohan K. Henry对这篇文章的批判性修订做出了贡献。所有作者批准了即将发表的文章的最终版本。

致谢

作者您要感谢Robert Hoffman，M.D.对此稿件的批判性审查。

参考

1. B. A. Houssay，《碳水化合物代谢》新英格兰医学杂志，卷。214，没有。20，pp。971-986,1936。视图:出版商的网站|谷歌学术
2. S. MELMED，“医学进展：ACREMEGALY”，新英格兰医学杂志第355卷，否。24，页2558-2573,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术
3. S. Takanoj，S.Kanzaki，M. Sato，T. Kubo和Y.Seino，“生长激素对胰腺脂肪肝生长激素的影响”儿童疾病档案，卷。76，没有。6，PP。537-538,1997。视图:出版商的网站|谷歌学术
4. 范艳，方晓，田岛等，“肝特异性生长激素受体基因敲除小鼠肝脂肪变性向纤维化和腺瘤形成的演变”，内分泌学前沿，卷。2014年5日。视图:出版商的网站|谷歌学术
5. Liu, J. Cordoba-Chacon, R. D. Kineman等，“生长激素对肝脏脂质代谢的控制”，糖尿病，第65卷，不。12，页3598-3609,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术
6. J.Cordoba-Chacon，N.Majumdar，E. O. List等人，“生长激素抑制成年小鼠中的肝脏De Novo脂肪生成”糖尿病，卷。64，不。9，pp。3093-3103,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术
7. B. C.Sos，C.Harris，S.M. Nordstrom等人。“，生长激素分泌物的废除肝细胞特异性缺失的jak2的小鼠脂肪肝脏，”临床调查杂志，卷。121，没有。4，pp。1412-1423，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
8. S. Y. Shi，R.GarcíaMartin，R.E.Duncan等，“Janus激酶2（JAK2）的肝细胞特异性缺失保护饮食诱导的脂肪性肝炎和葡萄糖不耐受”，“生物化学杂志(第287卷，第66卷)13, pp. 10277-10288, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术
9. Cui y, A. Hosui, R. Sun et al.，“信号转换器和转录激活因子缺失导致肝骨化和肝再生受损，”肝脏病学第46卷，第2期。2, pp. 504-513, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术
10. Z. Laron的《对Laron综合症50年研究的教训》内分泌实践第21卷，没有。12，页1395-1402,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术
11. H. Nishizawa, G. Iguchi, A. Murawaki等，“生长激素缺乏的成年垂体功能低下患者的非酒精性脂肪肝和生长激素替代治疗的影响，”欧洲内分泌学杂志，卷。167，没有。1，pp。67-74,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术
12. E. Cersosimo和R. A. DeFronzo，“胰岛素抵抗和内皮功能障碍:心血管疾病的路线图”，糖尿病/新陈代谢研究和评论第22卷，第2期。6，第423-436页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术
13. C. R. Oliveira等人，“终生、未经治疗的孤立生长激素缺乏的成年人的胰岛素敏感性和β细胞功能，”临床内分泌与代谢杂志，第97卷，no。3, pp. 1013-1019, 2012。视图:谷歌学术
14. F. Baronio, L. Mazzanti, Y. Girtler等，“生长激素治疗对生长激素缺乏儿童葡萄糖稳态的影响:一项为期6年的随访研究，”儿科的激素研究，卷。86，没有。3，pp。196-200,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术
15. J. Cordoba-Chacon, M. D. Gahete, N. K. Pokala等人，“成年期长期而非短期发病的雄性小鼠孤立的生长激素缺乏会导致生长激素的恶化β-单元格功能，不能被解释的变化β细胞质量。”内分泌学(第155卷第1期)3，页726-735,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术
16. J. H. Nielsen, E. D. Galsgaard, A. M . ldrup等人，“激素和生长因子对β细胞质量的调节，”糖尿病，卷。50，不。补充1，PP。S25-S29，2001。视图:出版商的网站|谷歌学术
17. G. Johannsson，K. Albertsson-Wikland，B.-Bengtsson等人，“生长激素（GH）停止治疗：GH缺陷和GH充足的青少年患者的代谢效应与对照受试者相比，”临床内分泌与代谢杂志，卷。84，否。12，PP。4516-4524，1999。视图:出版商的网站|谷歌学术
18. S. M. Webb，“生长激素缺乏患者生活质量的测量，”内分泌研究杂志，卷。31，9，PP。52-55,2008。视图:谷歌学术

版权

Rohan K. Henry和Ram K. Menon版权所有©2018。这是一篇开放获取的文章知识共享署名许可，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，只要原稿被适当引用。