减少对甲状腺激素的敏感性综合征:两个病例报告和文献综述

文摘

抗甲状腺激素(仅仅)是一种极其罕见的主导性继承条件受损组织的响应性甲状腺激素(TH)。大多数患者仅仅有突变的基因编码β同种型甲状腺激素受体(刺,β基因)。突变体受体无法激活或抑制靶基因。他们中的大多数是无症状或很少有不足或甲状腺机能亢进。仅仅是怀疑的发现持久的血清水平的自由T3(发生)和自由T4 (FT4)和nonsuppressed TSH。我们报告两例仅仅全甲状腺切除术后确诊。第一个病人最初诊断为原发性甲状腺机能亢进由于毒性多结节甲状腺肿。第二个病人经历了甲状腺切除术前16年多结节甲状腺肿的诊断仅仅。甲状腺切除术后,虽然在较高剂量的左旋甲状腺素,他们仅仅的实验室研究结果。遗传分析显示仅仅。

1。介绍

仅仅是一个不寻常的主导性继承条件受损组织的反应,表示持久海拔的临床血清发生和FT4水平和不恰当的高水平的TSH。这些激素水平反映了一个补偿内分泌状态水平的提高需要建立正常的TSH水平。尽管TH含量高,TSH回应刺激与TSH释放激素(皇室)和TH需要抑制TSH水平和生产代谢对周围组织的影响高于正常(1]。仅仅的发病率可能是每50000名活产1例(2]。综合症的仅仅是很少怀疑由于其异构表示和非典型症状发作。甲状腺肿的主要临床发现通常进一步研究[3]。在大多数情况下TH水平升高弥补组织抵抗,所以个人euthyroid。然而,并不是很少,补偿似乎是不完整的,甲状腺功能减退。很少,内源性高甲状腺激素水平可以产生有毒对周围组织的影响。我们现在仅仅两种情况。诊断和管理的文献综述也执行的条件。

2。案例展示

2.1。1号病人

58岁男性被他称为全科医生Venizeleio总医院内分泌学部门的伊拉克里翁,克里特岛,希腊,由于频繁的窦房的心动过速。他的个人病史是免费的,他的家人没有任何已知的甲状腺疾病。他的体重和身高是79公斤,175厘米,分别(BMI 26)。临床上,在触诊甲状腺肿大有多结节的一致性。实验室调查披露与发生抑制TSH, FT4水平高于正常限制(表上1)。AntiTg和antiTPO自身抗体均为阴性。甲状腺超声显示多结节甲状腺肿与占主导地位的最大直径1.8厘米的结节。增加吸收被发现在Tc99甲状腺扫描。全血计数、红细胞沉降率、肝和肾功能,和其他生化参数都是正常的,除了甘油三酯升高(230 mg / dL)被发现。病人被诊断为患有毒性多结节甲状腺肿,并规定卡比马唑45毫克/天的剂量开始,逐渐锥形。三个月后,在卡比马唑15毫克/天,他成了euthyroid (TSH,发生正常),尽管FT4略高。当时没有考虑这一发现。应该提到,3个月后,当他在卡比马唑15毫克/天,高水平的发生和FT4没有抑制TSH,如预期;相反,TSH发现有点升高(表1)。当时没有考虑这一发现。五个月后他接受了附近总甲状腺切除术。活组织检查显示多结节甲状腺肿无恶性肿瘤的迹象。没有手术后并发症,但很难治疗他手术后的甲状腺功能减退,与左旋甲状腺素剂量比平时更高。

当他在300年左旋甲状腺素μg / d, TSH仍高架FT4和发生高于正常限制(表上2)。鉴别诊断包括TSH-producing垂体腺瘤或仅仅,组织不敏感TH的作用是补偿这些激素水平升高的抑制TSH。为了区分这两种情况,病人300年皇室测试在左旋甲状腺素μg / d。14.3 TSH从基础水平的增加μUI /毫升70年的峰值水平μUI /毫升30分钟后200年的输液管理μ克韦。

仅仅是更怀疑的诊断,MRI的垂体-对于任何病变和其余的垂体激素被发现正常。下一个诊断测试仅仅遗传分析,证明是积极的。仅仅的进一步调查,代谢标记的影响,如胆固醇和甘油三酯,升高中被发现。铁蛋白和肝酶是正常和性激素结合球蛋白(SHBG)是正常的(表低3)。最后,左旋甲状腺素的剂量增加到325μg / d。良好的耐受性和患者组织euthyroidism,因为它证明了代谢标记(表3)。TH剖面优化直到(表2)。

2.2。第二个病人

一个32岁的女人被她的全科医生对我们的部门称为甲状腺切除术后甲状腺功能减退,对常规剂量的左旋甲状腺素。她几乎完全甲状腺切除术16岁时因为多结节甲状腺肿的主要冷结节。没有发现恶性肿瘤活组织检查。临床检查是正常的。她的体重是70公斤,身高是160厘米(BMI 28)。她的个人病史是免费的,在她的家人没有甲状腺疾病的报道。在推荐的时候,虽然在150年左旋甲状腺素μg / d,她高TSH,意外发生,FT4正常(表2)。肝脏和肾脏功能测试是正常的(表3)。没有结节甲状腺超声检查显示一个小遗迹。左旋甲状腺素的剂量增加到200,然后250年μg / d,但TSH水平仍然很高,尽管发生和FT4高于正常范围的上限(表2)。服用左旋甲状腺素250μg / d病人抱怨心悸,当时她没有尝试任何高剂量。在第一个病人,为了澄清仅仅的可能性,我们执行一个皇室测试,而病人于250年左旋甲状腺素μg / d。她的血清TSH从基底的水平增加11μUI /毫升110年的峰值水平μUI /毫升30分钟后200年的输液管理μ克韦。因此,仅仅被高度怀疑的诊断。MRI对垂体没有任何损伤和其他垂体激素被发现正常。

代谢标记,如胆固醇和甘油三酯,是正常的,铁蛋白低正常,SHBG发现低。肝酶在正常范围内,除了碱性磷酸酶(ALP)、高(表3)。遗传分析显示仅仅综合症。最后,在300年左旋甲状腺素μg / d病人的TSH下降到略高于正常范围上,发生和FT4略微升高,代谢标记仍在正常范围内(表2和3)。

伴随阿替洛尔25 mg / d控制心动过速。

3所示。基因分析

遗传分析索引情况下通过使用高分子量DNA分离白细胞(4]。外显子7、8、9和10的用力推β基因被使用特定引物PCR(放大5]。测序,不必要的核苷酸,引物PCR产品被使用ExoSAP-IT (# 78201, USB,克利夫兰,美国)。总之,2μL ExoSAP-IT被添加到5μL PCR产物,在37°C孵化20分钟和10分钟的80°C。在那之后,我们增加了0.5μL (20 pmol)特定的引物和2μL的测序(BigDye®终结者v3.1循环测序工具包# 4336911,应用生物系统公司,促进城市,CA)。反应是运行在3100年自动DNA测序器(应用生物系统公司,培育城市,CA)。序列分析的外显子10 1号病人显示杂合的单一碱基对替换C T从精氨酸密码子383年导致改变胞嘧啶(R383C)。这种突变已经先前描述(6]。的外显子序列分析10第二个病人显示单碱基对替换C T在密码子448到最后(密码461)由两个氨基酸的多肽链长度增加。这种突变也一直在前面描述的(7]。

4所示。讨论

我们两病人被发现有突变的外显子10用力推β基因。

外显子8 - 10的carboxyterminus用力推β基因是最常见的点突变仅仅描述了(8]。密码子453是最常见的突变。仅仅是一般在常染色体显性遗传方式。总共大约150不同用力推β基因突变已确定到目前为止(9,10]。迄今为止没有发现突变用力推α基因。甲状腺激素受体(刺)是由两个基因编码(用力推α,用力推β)分别位于染色体17和图3。有4个用力推亚型:用力推β1和用力推β2来自于用力推β基因和用力推α1和用力推α2从THRa基因。他们有共同的DNA结合域(DBD) aminoterminus,除了用力推α2同种型,ΤH(配体)绑定域carboxyterminus(精神的小黑裙)。用力推与特定DNA序列称为甲状腺响应元素(非常)。非常相关的刺通常成为T3的功能只有在绑定的小黑裙。这产生一个调制在目标基因的转录率(11]。在缺乏T3,刺为和形成与辅阻遏物(NCoR和SMRT)压制或沉默基因的转录受配体。

绑定T3刺释放辅阻遏物和新兵核辅活化因子刺激基因转录。突变体刺β年代干扰野生型的功能用力推,这种现象称为(DNE)占主导地位的负面影响。DNE涉及职业的混乱关系的突变刺不能绑定T3或减少了亲和力,更严格的亲和力辅阻遏物,或减少招募辅活化因子的能力需要增强基因转录。在一些患者中,突变的小黑裙据报道保持TH绑定而导致某些组织,仅仅由于可能TH-mediated基因镇压的选择性障碍(12]。

突变用力推β子群的基因没有被发现仅仅患者。在缺乏用力推β突变,一个仅仅表型异常辅阻遏物可能导致的失败使分离不与刺的刺或有缺陷的辅活化因子在T3绑定(13- - - - - -16]。也有一些报告病例的镶嵌性,用力推β突变出现在一些细胞谱系,但不是在别人17]。大多数仅仅患者进行多结节甲状腺肿大的甲状腺切除术。甲状腺肿是一种很常见的发现在仅仅归因于持续高水平的TSH。此外,在这个综合症TSH增强生物活性的报道。这可能解释的相对较高的比例仅仅甲状腺肿患者的正常的TSH水平和TH水平升高18]。

没有特殊的症状与仅仅联系在一起。

其表示异构(19]。大多数人完全无症状,实现正常生长和心理发展,因为甲状腺激素水平升高弥补组织抵抗。

在无症状的患者中,Pulcrano et al .,虽然报告的存在甲状腺患者的超声心动图迹象类似报道(20.]。

综合症的诊断无症状的病人通常是在常规实验室调查发现“不高”TSH。相比之下,一些患者TH水平不一定升高似乎hypermetabolic与快速心率(21]。更很少,当仅仅不是补偿,患者可能会出现甲状腺,尤其是在罕见的情况下,自身免疫性甲状腺炎(共存22- - - - - -24]。

症状变化的一个可能的原因可能是,并不是所有的个人表达相同水平的正常和突变体刺在他们的组织25]。此外,不是所有的突变都有同样的效果在T3绑定[26]。另一个因素可能是不同组织分布用力推的亚型。例如心脏是主要用力推α组织。的刺α病人仅仅是正常的但在发生水平很高,可以预计,他们将对额外数量的T3甲状腺亢进的方式,至于心(27]。此外,并不是每一个个人意志表达相同数量的刺或辅阻遏物/辅活化因子在一个特定的组织,导致患者之间的差异。

诊断证实,降低灵敏度的示范周组织内源性或外源性TH是必需的。中央抵抗的程度进行评估的反应TSH韦刺激试验。通常,在仅仅TSH对皇室的反应是正常的或稍微夸大了。在我们的病人,TSH显示皇室相当夸张的反应,当他们收到相对高剂量的左旋甲状腺素。这是按照仅仅也改善了TSH分泌垂体腺瘤的可能性。大多数这样的腺瘤具有自主分泌TSH (28),这对皇室和抑制通过增加剂量的管理T3和T4。外周阻力估计等代谢标志物血清血清,血糖,铁蛋白,SHBG,胆固醇和甘油三酯。他们正在测量,以确定TH新陈代谢和肝脏功能的影响。CK和脚踝混蛋弛豫时间评估来确定TH神经肌肉系统的影响。基底与超声心动图心脏状态评估和心率测量。

TH个人没有仅仅导致变更管理这些索引,展示T3水平上升的敏感性。相比之下,仅仅只有应对患者大剂量的左旋甲状腺素。组织之间的敏感程度不同。心率的单独是一个贫穷指标仅仅状态(29日]。测试缺乏足够的特异性和灵敏度等区分正常人与仅仅从个人。缺乏特异性是由于遗传和饮食因素,以及年龄和性别产生的改变。由于这些原因测试的价值估计TH外围组织的影响是增强如果决定之前和之后获得政府的主体作为自己的控制(29日]。在大多数患者中,仅仅似乎充分补偿(TSH正常附近)的内源性甲状腺激素的供应增加。第二个病人似乎属于这一类,因为她之前eumetabolic甲状腺切除术。治疗不应该给这些人。治疗是留给那些有所了解,由于误诊,得到了烧蚀疗法和甲状腺储备有限和主题在他补偿似乎不完全由于相伴存在自身免疫性甲状腺疾病(1]。

当仅仅不是补偿,应给予甲状腺激素在增量剂和参数直接关系到行动应遵循。大甲状腺肿大,发现在仅仅一个相对常见,据报道,回归TH的supraphysiological剂量(3]。在这个方向,如表所示3,我们的病人并没有成为hypercatabolic,尽管是用高剂量的左旋甲状腺素治疗,这证明几乎足以降低TSH正常。心动过速的存在不应影响治疗的理由。最好是由阿替洛尔的伴随政府管理。这β肾上腺素能阻滞剂是首选,因为它至少有抑制作用的转换T4 T3 (11]。最佳剂量的不同个体。降低血清TSH浓度正常的治疗指南。

325年第一个病人需要左旋甲状腺素μg / d和第二个300年μg / d。实现所需的剂量的T3、T4有益效果据说高达1000μg / d和500μg / d,分别。双向可控硅的乙酸衍生物T4和扮演一个次要角色在正常甲状腺生理。然而,它可能是有用的治疗,仅仅因为它结合优先β受体(30.]。因此,适当的可以实现绑定到特定突变β受体,没有过度刺激α受体占优势的心。

总之,仅仅是典型的临床表现31日],综合症应怀疑当个体与高血清FT4水平了,伴随着一个正常甚至TSH水平升高。尽管罕见的条件下,初级保健医生和内分泌学家应当警惕当他们遇到这些发现和以前的患者甲状腺切除术接受替代疗法的历史。

同意

书面知情同意被出版的这两个病人的病例报告。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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