文摘
最近出现的免疫抑制剂检查站(艾多酷)已经彻底改变了治疗癌症和产生长时间的反应通过促进免疫系统对肿瘤细胞。主要目标抗原的细胞毒性T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) downregulator t细胞活化,和程序性细胞死亡1受体(PD-1), t细胞增殖的监管机构。这种增强免疫反应在许多器官能诱导自身免疫性的不利影响。虽然皮肤毒性是最常见的,sarcoidal与专属皮肤炎症参与是一种罕见的发生只有6例报告。我们报告2例以不同寻常的特性。一个病人是一位女性与结合ipilimumab治疗转移性肾细胞癌(anti-CTLA-4)和nivolumab (anti-PD-1)。她深结节显示sarcoidal皮炎和脂膜炎病理考试。第二个病人是男性与眼睑结膜黑色素瘤和ipilimumab预防性治疗。他出现丘疹或斑块局限于黑色纹身,活检显示sarcoidal皮炎。通过一个全面的文献综述,我们打算提高人们对这一潜在的皮肤副作用的认识越来越多的患者接受有针对性的免疫疗法。 It is crucial to have a high index of suspicion and perform timely biopsies to implement appropriate management strategies.
1。介绍
尽管他们在治疗癌症的巨大成功,艾多酷能够诱导多种免疫细胞在许多器官系统不良事件。皮肤是据报道最常见的器官影响其他器官如胃肠道、肝脏、内分泌、肾(1]。皮肤毒性的发生率从ipilimumab (anti-CTLA-4)转移性黑色素瘤患者范围从49%到68%,毒性的风险相比,24%用于其他癌症,如移行细胞癌、胰腺癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌(2]。最常见的皮肤副作用有关ipilimumab是瘙痒,麻疹样的皮疹,斑丘疹的爆发类似皮肤过敏反应,白癜风,青苔状的反应(3]。用anti-PD-1药物可能会有机会这样的皮肤不良反应(34 - 39%1,4]。其它不太常见的皮肤毒性集体包括青苔状的粘膜炎(舌、颊、齿龈和嘴唇),牛皮癣恶化,immunobullous病变,多形性红斑、表皮剥脱的皮炎,痒疹nodularis,脓皮病gangrenosum-like溃疡,甜综合征,裙子综合症,和中毒性表皮坏死松解症5- - - - - -7]。Sarcoidal-type肉芽肿性皮炎,很少见,埃克特等人于2009年首次引入的不良副作用ipilimumab对转移性黑色素瘤8]。除了这里,值得注意的是sarcoidal病变也可以出现在与激酶抑制剂治疗如BRAF / MEK抑制剂(6]。ICI-induced皮肤sarcoidal反应在只有六个病人已报告在文献中迄今为止(2,9- - - - - -12]。我们提出两个新的病例此类反应具有独特的免疫抑制剂检查站后和专门的皮肤表现。
2。案例报告
2.1。案例# 1
49岁的女性被她的肿瘤学家称为评价深结节的左肘和2个月左前臂。她的肾细胞癌,透明细胞类型和被根除性肾脏切除手术治疗前一年她的访问。据报道,肿瘤被限制在肾皮质没有lymphovascular入侵或区域淋巴结转移(TNM: T2b、NX)。七个月后,病人转移性肺损伤发展。她是那么对待nivolumab (opdivo)和ipilimumab (yervoy)。病人开始发展缓慢扩大皮下损伤在她左前臂和肘部第一轮治疗后一个月。病人有家族史的脆性X综合征两个她的三个姐妹和两个兄弟,其中一个也是盲目的。她的父母和孩子是健康的。在体检,有巨大的无痛性皮下结节和斑块在她的左前臂和肘部,明显比可见。进行皮肤活检显示sarcoidal-type肉芽肿性炎症的真皮和皮下组织(数字1(一),1 (b),1 (c))。检查与偏振光未能揭示出异物。特殊污渍真菌(PAS /周期acid-Schiff)和非典型分枝杆菌(空军基地和菲特)是负的。此外,由于病人的免疫功能不全的状态,从受影响的皮肤也适当培养,产生了消极的结果。sarcoidal皮炎和脂膜炎被认为是次级与opdivo和yervoy联合治疗。咨询与治疗肿瘤时,检查点抑制剂治疗后决定停止第三轮。系统检查未能揭示sarcoidal病变在她的身体。在随后的后续访问三周,病人报告说,病变减少在大小和坚定。她开始一个新的方案。
(一)
(b)
(c)
2.2。案例# 2
58岁男性出现病变发生只在他的黑色纹身皮肤胸部,肩膀,背部,左前臂,右腿在过去的3个月。病变招标(只有在压力),没有瘙痒或疼痛。5年以上的所有纹身在场。患者有高血压病史和湿疹,结肠癌家族史的父母。他被诊断为恶性黑色素瘤左侧眼睑结膜8个月前,测量1.8毫米与溃疡(TNM阶段:pTN2b)。从左边preauricular地区前哨淋巴结是负面的。黑色素瘤与莫氏手术和广泛的局部切除治疗。转移性检查是负面的。他后来开始在四个轮辅助ipilimumab预防。皮疹出现后的第一个月治疗。 On physical examination, there were erythematous, scaly tender papules, plaques, and nodules, only confined to the black tattooed areas on his chest, shoulders, upper back, left forearm, and right thigh. The red, yellow, and green tattoos were completely uninvolved (Figures2(一个)和2 (b))。可能的过敏反应的临床诊断,他最初接受口服强的松10毫克/天,0.1%去炎松霜两周有所改善;然而,皮疹是持久的。治疗转向局部氯倍他索乳膏,他得到了一个intralesional去炎松醋酸酯(kenalog)注入右上臂。在他四周的随访中,由于缺少重要的临床改善,一拳从左侧上臂进行活检,发现sarcoidal-type肉芽肿性炎症,只有黑色的纹身相关领域(数字3(一个)和3 (b))。纹身在场多年以来在此之前发生的没有这样的反应,我们得出的结论是,肉质的ICI治疗反应是次要的。结果传达给他的肿瘤学家和ICI的治疗方法是决定停止。系统性检查未能发现病变在他的身体。在随后的后续访问,没有进一步治疗病变开始改善。他目前正在被定期肿瘤学家,世卫组织将继续监控内部疾病的病人。
(一)
(b)
(一)
(b)
3所示。讨论
免疫疗法是公认的几种不良事件的后果。Sarcoidal病变可以出现在治疗与激酶抑制剂如BRAF / MEK抑制剂和免疫抑制剂检查站(6,12]。在这里治疗,sarcoidal反应通常包括门的,纵隔或胸淋巴结和肺实质。现在还不确定如果sarcoidal病变的发展有更好的预后接受这里的病人治疗。在71%的患者sarcoidal反应由于艾多酷,恶性肿瘤显示部分的临床反应,保持稳定,或进入缓解期。在29%的报道,恶性肿瘤进展。超过90%的sarcoidal病变解决或者改善,无论医疗干预(13]。在38 - 49%的患者,免疫疗法是中断,44 - 57%的患者由于全身性类固醇的病变,和局部类固醇治疗8报告病例的24% (4,13]。这两个病人显示只有皮肤和/或皮下参与,没有系统性的参与,没有在任何一个前结节病的历史。值得注意的是,转移性肾细胞癌的治疗方法有(Pt1)和辅助治疗和预防性的结膜黑色素瘤(Pt2)。Sarcoidal病变大多是在治疗转移性黑色素瘤的设置。据我们所知,我们报告的第一例sarcoidal肉芽肿炎症后ICI疗法仍局限在黑色的纹身在皮肤上。只有一个纹身的肉质的报道,但是额外的皮肤区域和肺门淋巴结也涉及14]。一个有趣的注意是在黑色的纹身papulonodular反应强烈的结节病标记。“冲现象”始于最近纹身引发当地papulonodular反应。它的特点是伴随反应在许多个人和其他黑色纹身已经被证明是一个sarcoidal反应在大多数情况下。结节病估计增加了500倍papulonodular反应比一般人群的流行率(15]。在我们的病人中,纹身出现超过5年,没有任何反应的历史。因此,我们推断出ICI治疗必须在生产这个罪魁祸首表现。
表1总结了所有以前报告病例的肉质的/ ICI sarcoid-like反应的治疗到目前为止,涉及临床皮肤,有或没有其他器官参与(13,14,16- - - - - -32]。
总之,占36例(包括我们目前的两例)报道,到目前为止,24/36或67%是女性和12/36或33%是男性。专属皮肤/皮下被报道参与8/36或22%,包括我们现在的情况。最常见的网站上、下肢皮肤的参与。其他地点包括脸、头皮、胸部和躯干。两种情况显示在一个纹身的参与,肉质的反应只是局限于黑色纹身(当前的报告)。此外,定位皮肤伤疤被认为在两个病人。淋巴结是最常见的真皮外的器官参与15/36或45%的病例中,其次是肺实质的11/36或30%。Ipilimumab是罪魁祸首在11/36或31%,nivolumab pembrolizumab,每个在8/36或22%,联合治疗在9/36或25%。最常见的一种潜在的癌症在30/36或83%黑色素瘤,这是符合先前发表的研究ICI-induced sarcoidal反应报道发生在超过% 75的病人在治疗黑色素瘤(13]。黑色素瘤是高度这些细胞的免疫原性和neoantigen环境有巨大的影响抗肿瘤细胞毒性T细胞的活动,应对ICI。增强ICI治疗引起的黑色素瘤细胞的破坏,使额外neoantigens呈递抗原呈递细胞,促进Th1反应,释放细胞因子,促进肉芽肿的发展/ sarcoidal病变在这里治疗。sarcoidal肉芽肿的发病机制十分复杂,涉及的交互mononocytes /巨噬细胞和CD4 + Th1细胞。针对抗原和可能neoantigens中等破坏ICI治疗黑色素瘤的巨噬细胞产生tnf和白细胞介素招募CD4 + Th细胞(33]。细胞因子,增强Th1分化发现调节在结节病秘密IFN-gamma IL-17和肉芽肿组织结构通过促进上皮组织细胞和多核巨细胞的成熟。结节病在这里治疗支持一个过度活跃的免疫反应。最近的报告也强调Th17细胞的可能作用在结节病的发病机制,尤其是CD4 + T细胞产生的一个子集IFN-gamma和IL-1734,35]。尽管sarcoidal病变发展的免疫疗法可能代表一个有利的潜在的治疗反应的迹象,它尚未完全阐明,需要进一步的研究在更大尺度上清晰的指导方针在这些患者的临床管理。
4所示。结论
免疫靶向制剂可以诱导特异性的检查站增强免疫反应和炎症通路的过度刺激,导致一系列的自身免疫性的副作用。其中,结节病或报告sarcoid-like病变大多数情况下,与淋巴结和肺参与展示,更少的皮肤和其他器官。专门报告两个新病例的皮肤或皮下结节二级ipilimumab和nivolumab免疫疗法(到目前为止总共有8例文献中)和一次彻底的审查现有公布的数据,我们打算提高认识的潜在的不利影响。据我们所知,我们报告的第一例sarcoidal肉芽肿性皮炎仅局限于黑色纹身区域没有系统性的参与。今天在光的利用率增加成功的ICI疗法,临床医生应该高度怀疑的心理指标和执行及时活检的新发展,不寻常的,或持续皮肤病变在治疗的过程中为了避免曲解肉质的反应是进步或复发性疾病和实施适当的管理策略。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。