在多个基底细胞癌Everolimus慈悲的使用

文摘

Everolimus是哺乳动物雷帕霉素靶的抑制剂(mTOR)和已被证明具有抗肿瘤的活性除了作为免疫抑制剂用于预防器官移植排斥。我们报告的使用everolimus慈悲的对待四个老人,nontransplant患者呈现多个基底细胞癌(BCC)。所有患者BCC的悠久历史,拒绝手术作为目前的治疗选择,没有回应治疗(包括局部5 -氟尿嘧啶和咪喹莫特)。患者治疗口腔everolimus(1.5 - -3.0毫克每天)12个月或更长时间:一个完整的和持续的反应被认为在一个案例中,和部分响应被另外两个病例。Everolimus在这些老年患者耐受良好。这些有前途的初步数据表明,进一步研究,对照临床研究是必要的评价抗肿瘤的效果受BCC everolimus的病人不能或不愿接受手术。

1。介绍

蛋白激酶家族参与许多关键调控细胞功能。一个途径,在信号转导中起着关键作用涉及phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K),激活其他一连串的激酶,最终提供一个细胞增殖的信号。PI3K的下游效应是哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR),发挥监管作用的蛋白质翻译活动的调节其他通过磷酸化激酶(1,2]。两个代理这一目标mTOR现在商用:西罗莫司和它的导数everolimus,这两种药物被批准为肾脏或心脏移植后免疫抑制方案的一部分。除了他们的免疫抑制特性,这些信号增殖抑制剂(psi)也有实质性的抗肿瘤的活性,导致许多不同的机制。首先,现在有证据表明,生长因子和致癌蛋白能激活PI3K,这导致,通过mTOR的磷酸化和激活的蛋白激酶,促进肿瘤细胞增殖和生存。抑制mTOR活动可以阻止这个信号级联,从而干扰肿瘤细胞增殖(3]。其次,血管内皮细胞增殖和血管生成的控制下血管内皮生长因子(vegf)的行为,至少部分通过PI3K-mTOR信号通路。通过阻断这个途径,psi也可能发挥抗肿瘤的活动通过干扰肿瘤血管生成(4]。第三,通过抑制VEGF-C, psi也可能抑制lymphangiogenesis和淋巴转移已被证明在实验模型(5]。最后,psi可能调节低氧诱导因子的水平,主要监管机构的癌症细胞对缺氧的反应6]。

psi的抗癌效果已初步调查在肾移植受者,一些证据的有效性在诱导回归或稳定的淋巴瘤(7),卡波济氏肉瘤(8),和皮肤癌9]。我们这里报告四例everolimus的同情使用nontransplant接受者与复发性多基底细胞癌(BCC)对常规治疗。患者把他们的知情同意,研究当地伦理委员会批准的协议。

2。案例报告

患者1。94岁男性病人在我们的机构与多个面部BCC,包括结节BCC的鼻子和两个表面的损伤。患者拒绝手术切除的病变,因此提交药理治疗局部免疫调制剂(包括局部5 -氟尿嘧啶和咪喹莫特)。完整的反应是实现所有病变治疗12周后,但经过1年鼻腔病变复发和嫌疑人keratoacanthoma出现在额头上。咪喹莫特进一步8周的课程管理,但鼻BCC增加大小。Everolimus(每天1.5毫克每个操作系统)于2006年8月启动,增加到3毫克每日3个月后,总共持续了12个月的治疗期。溃疡性的初始阶段后,经过8个月的everolimus治疗鼻腔BCC完全消失了。前额病变保持不变,这是手术切除,随后显示浸润性鳞状细胞癌。的完全缓解鼻BCC持续最后随访,8个月后everolimus中止。随后病人死于自然原因。

病人2。一名女病人享年85岁,在过去的几年里经历了几个干预手术移除多个BCC,献给2004年1月3面部BCC:一个结节病变的鼻子和两个表面的病变的额头。病人拒绝进一步的手术,因此采用局部5 -氟尿嘧啶,完整和持续反应的表面损伤,但是没有响应的结节状病灶的鼻子。从2006年9月,everolimus是在最初的每日剂量为1.5毫克,这是提高到3毫克每日两个月后,总共持续了18个月。没有反应的观察鼻腔病变:大小不变后3个月的治疗,6个月后略有增加。没有新的病变出现。2007年12月出现了疑似keratoacanthoma在适当的眼睑,需要手术切除。这是诊断microinvasive鳞状细胞癌。在这个手术干预,鼻腔病变也删除和BCC的诊断确认。伤口愈合需要2个多月和2008年4月一个迅速成长的新BCC下颌地区出现病变,手术适应症。 Subsequently the patient died for natural cause.

患者3。这个女病人,91岁,经历了一些干预措施删除多个BCC过去10年。在过去的5年,BCC浅层病变病人开发部分溃烂的左派和右派内部和外部声道和一些肤浅的BCC的额头,在颈背的地区。病人一直拒绝手术,经过一段几年她失去了很大一部分的右心耳。局部应用5 -氟尿嘧啶规定了道的病变与液氮冷冻疗法的其他病变。皮肤BCC接受完整的缓解,而道的BCC只是部分应对局部治疗。几年的临床情况保持稳定;然后在后续访问,一个广泛的右耳的声学道病变观察除了新的面部损伤的发生与平均直径3厘米。患者拒绝手术,所以everolimus开始在每天2.5毫克(迅速增加到3毫克每天)从2006年9月到2008年9月。一旦everolimus政府开始,额头病变改善,而所有其他病变保持不变(图1)。在24个月的随访中,右耳BCC进展,而前额BCC稳定。随后病人死于自然原因。

患者4。这男性患者(73岁),有30年的历史多个BCC重复手术干预,开发了20多个表面和结节性BCC鼻子和脸,有些溃烂,在过去的两年。拒绝接受进一步的手术治疗方法,病人是提交给光动力治疗和局部应用咪喹莫特的最小的病变。在这些治疗方法的一些肤浅的BCC损伤退化,而结节性形式回应只是部分,和新结节病变在随访观察。在这一点上,病人接受手术,但只有结节性BCC。Everolimus(3毫克每天)成立于2007年6月的残余表面损伤,一年多后仍在进行中。病灶保持稳定,直到后续访问2007年12月,当两个新的BCC(一个表面上,一个在ear)被观察到。在后续访问,2008年9月,最新的病变消失了(图2)。在最后的随访中,2012年11月,临床资料是稳定的。

血液化学。没有临床相关的血液学或血液化学参数的变化观察到在所有患者中,除了轻微和短暂的增加总胆固醇(表1)。

3所示。讨论

PSI everolimus可以诱导缓解的非黑素瘤皮肤癌在肾脏和心脏移植受者9,10],而其效果在nontransplant nonmelanoma皮肤癌患者先前从未被调查过。在我们四个老年患者复发多个BCC历史悠久,拒绝手术治疗,并对以前的局部治疗,everolimus提出了富有同情心的使用。Everolimus在低剂量管理谨慎,考虑到高龄患者和标示外的迹象。耐受性普遍好:没有不良事件报告,除了病人1,恶心,消化不良发生的最初,当everolimus管理经过一段时间的禁食。这些不良反应明显减弱饭后服用药物时。BCC everolimus病变是变量的响应:一个完整的和持续的反应是在病人1,和部分反应3和4的患者中观察到,在病人2 everolimus没有效果。患者2和3有一个历史悠久的职业暴露于紫外线辐射,但没有其他重要的诱发因素,如免疫抑制或砷暴露。多个BCC患者积极的结果,虽然没有反应是观察在鳞状细胞癌。疗效的初步证据everolimus看到在这些情况下,在低剂量使用先进的年龄有着悠久历史的病人疾病不应对替代治疗,表明everolimus nontransplant BCC的病人可能提示需要进一步的调查。这四个病人使用的剂量(1.5 - -3.0毫克每天)远远低于10毫克/天的剂量FDA批准的2009年3月治疗晚期肾细胞癌患者(11),在二期临床试验用于其他癌症迹象(5 - 10毫克/天)包括乳房12),胰腺(13),和神经内分泌肿瘤14];因此,有可能是高剂量可能为BCC也更有效。一个重要,虽然初步,观察是很好的耐受性everolimus当管理这些老年患者高达3毫克/天,只有几个,轻微和短暂的不良事件。需要进行进一步的研究和控制临床研究评估的可能的抗肿瘤的效果受BCC everolimus在皮肤癌病人不能或不愿接受手术。

利益冲突

d·科伦坡博士是在诺华公司兼职员工。l . Eibenschutz博士和c . Catricala宣布没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢吉尔伯托Bellia,卢西亚Garulli杆麦克纳布Wolters Kluwer卫生医疗通信与英语编辑提供了援助。这种援助是由诺华Farma公司。

引用

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