文摘
在多年来一直使用在遥远的骨转移患者的治疗和预防骨质疏松症。之一,这些药物的主要副作用是二磷酸盐的发展相关的骨坏死的下巴(BRONJ)的病人的一个小子集。一类新的药物半衰期短,称为核因子kappa-B配体受体激活剂(RANKL)抑制剂,介绍了希望避免这种副作用。然而,报告后的下颌骨坏死RANKL抑制剂的使用也被记录。我们报告一个病人谁开发了一种危及生命的下颌骨坏死败血症切换后不久从二磷酸盐RANKL抑制剂治疗骨质疏松症。这个病人开发一些软组织缺陷包括自发软腭的坏死。据我们所知这是第一次这表示被描述。
1。介绍
二磷酸盐(BP)药物明显改善了患者的生活质量等骨骼转移的前列腺癌,乳腺癌,多发性骨髓瘤(1]。个基点也用于低剂量治疗骨质疏松症,口服和静脉注射配方可(1- - - - - -3]。这些药物已经规定了超过40年,药物动力学已成为更好的理解随着时间(4]。他们有一个大的亲和力的骨架和显示优惠绑定骨骼,这似乎有助于消除从身体的很慢,经常坚持骨治疗停药后数年的英国石油公司(5]。长期使用的一个主要副作用相关的BPs是证据确凿的现象称为二磷酸盐骨坏死的下巴(BRONJ)。时作出诊断BRONJ面积暴露坏死骨持续超过八周患者的英国石油公司使用的当前或以前的历史没有放射治疗的历史(1,5,6]。这是具有攻击性的牙科处理引发的并发症如拔牙在75 - 86%的病例。BRONJ报道的发生率在-6.7% - 0.7的患者在接受治疗癌症和治疗骨质疏松症患者[0.04 - -0.2%1,7,8]。虽然BRONJ发生的确切机制仍不完全清楚,似乎效果个基点对破骨细胞和骨代谢的速率和重塑负责。
2010年6月,一个新的类药物被称为核因子kappa-B配体受体激活剂(RANKL)抑制剂,特别是Denosumab被FDA批准用于治疗骨质疏松症(Prolia)和骨转移乳腺癌和前列腺癌等实体肿瘤(Xgeva)。Denosumab是人类单克隆抗体结合,抑制细胞因子RANKL,在形成,是一个重要的中介功能,破骨细胞的生存6,9,10]。开出抗再吸收效应的产生一种强有力的这有助于减少骨相关事件(sr)在癌症和骨质疏松症患者。由于短半衰期和缺乏共价结合骨,这是希望Denosumab提供类似的疗效BPs副作用而改善和预防骨坏死病例的下巴(ONJ) [4,11]。然而,在2010年,一些报告描述发生ONJ的姿态出现在患者接受治疗Denosumab [6,12- - - - - -14]。
在这个报告中,我们提出一个病人谁开发了一个先进的药物相关的骨坏死的下巴(MRONJ)后不久,从基点转向Denosumab治疗骨质疏松症。这个病人继续开发败血症危及生命和不明原因软腭软组织缺损。据我们所知这是第一次这表示已经被报道。
2。病例报告
一个65岁的白人女性过去病史的高血压、胃食管反流病,缺铁性贫血、风湿性关节炎被暴露左下颌骨和持久的脖子瘘3周后提取牙# 20。她有一个伴随extraoral为假定颌下脓肿切开排外部执行者。病人报告的历史对磷酸盐治疗骨质疏松症。她Risedronate (Actonel)总共4年,然后转向每年Zoledronic酸(Reclast)注入一段两年最后剂量大约1年之前提取。然而她开始Denosumab (Prolia)皮下注射大约1星期前她提取。
在物理考试中,病人有皮肤瘘1厘米左颌下区。Intraorally有骨头暴露面积约1厘米大小的颊方面领域的下颌骨牙# 20;有一个单独的区域暴露在舌骨的方面。有最少的稀薄脓性排水intraorally和脖子上绷带。MRONJ的诊断是根据临床表现,和她与成像安排后续讨论治疗方案。在随访10天后,病人的病变增加了两个区域的大小和暴露的骨头是支流。还有一个5毫米暴露面积骨联合地区,另一个5毫米区域retromolar垫在正确的位置。颈部瘘略有增加。CT扫描显示僵化的变化包括下颌骨广泛。给她的扩散性质骨骨接触参与和持续发展,我们已经当选为观察和等待,使坏死骨宣称自己之前进行手术切除和微血管重建。
一周后,病人从医院外部转移到重症监护室与脓毒症的诊断。她的左颈部瘘在规模翻了一番,现在有坏死的外观。下边界的下颌骨是可见的伤口(图1)。Intraorally,骨接触的面积大小增加到2.5 - 3厘米左后下颌骨的区域。联合和右后下颌骨骨接触领域的规模(图也增加了2)。而且她的右侧软腭似乎经历了自发的坏死,形成一个彻头彻尾的2厘米缺陷入鼻咽。这个瘘并没有与任何领域的骨头坏死在考试和内镜(图3)。病人开始广谱抗生素万古霉素、左氧氟沙星,Meropenem和ID是咨询。病人无热的白细胞数为10.5×103/毫米3。她遭受了心动过速和tachypneic和她的胸部x光片显示,发现可疑的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(图4)。她需要补充氧气,但没有机械通风。她也收到了在外面医院输血的血红蛋白5.0 g / dL和再次输血设备7.1 g / dL的血红蛋白。她收到了多个血小板输血与计数血小板减少症63×103/毫米3在到达和16×10的最低点3/毫米3(单位)在为期10天的住院。血液学的鉴别诊断自身免疫性原因是因为她的脓毒症如特发性血小板减少性紫癜(ITP)与药物相关的原因。病人也有阴离子间隙代谢性酸中毒和液体管理,胰岛素、葡萄糖、碳酸氢钠和稳定花了好几天。血培养最终还是放弃了大肠杆菌这是敏感抗生素管理。重复CT扫描显示没有脓肿但显示一些空气在骨髓的左侧下颌骨(图5(一个))。它还显示空气在颈硬膜外腔区域(图5 (b))。神经外科推荐使用抗生素进行治疗。
(一)
(b)
随着病人的进展在她的医院,她开始改善。她阴离子间隙是纠正,重要的改进,和她的内部和extraoral伤口稳定。PICC线被病人和计划是完成一个四周的Unasyn(氨苄西林/ Sulbactam)出院后口服安灭菌(阿莫西林/ Clavulanate)紧随其后。由于广义的弱点和扩散参与她的下颌骨,病人被认为不是一个好的手术候选人。也有一个问题关于软组织治疗手术后给她软组织创伤。
在出院后随访3个月,发现腭瘘完全愈合。脖子上的伤口几乎完全愈合与一个销点瘘进行排水。2小骨暴露的区域联合,对下颌骨后解决。左下颌骨接触稳定没有进展。病人继续展现进步改善定期随访。在1年,软腭和颈部伤口完全愈合,而intraoral伤口已经大大降低了大小没有脓(图6)。在18个月病人继续做得很好。她基本上已经接近完全恢复,没有手术干预。病人满意的骨头暴露在她的口腔,任何保守手术清创不感兴趣。
(一)
(b)
(c)
3所示。讨论
Denosumab是细胞因子RANKL的竞争对手,这是不可或缺的破骨细胞的分化和功能。抑制从而导致减少监测活动和骨营业额(15,16]。几个III期前瞻性随机试验显示,防止sr Denosumab / BPs的优越性在骨质疏松性和转移性癌症患者(15,17- - - - - -20.]。荟萃分析,立顿et al .,池三个随机临床试验的数据共有5723名患者显示减少17% sr Denosumab臂与zoledronate [4,15,21,22]。
Denosumab 25-32天的半衰期的影响消散在6个月停止治疗,而不是骨头BPs积累和坚持多年来停止治疗后(1,4,14,21]。这些药物动力学有助于解释的自发恢复病变出现在我们的病人。尽管如此,Denosumab ONJ的发病率更高和几个临床试验显示40%的过剩的风险ONJ Denosumab组相对于基点[15,19]。这可能是由于增加Denosumab在抑制破骨细胞的功效。
在这种情况下,病人收到1剂量Denosumab (Prolia)大约一个星期之前提取。她低剂量磷酸盐治疗骨质疏松症的治疗前4年Prolia切换。有几个合理的假设可能有助于解释在这种情况下病人的陈述报告。(1)这种情况下的快速发作和恢复真正忙Denosumab罪魁祸首由于其短半衰期与磷酸盐。有人可能认为软组织坏死是由于抗血管新生药物的影响,到目前为止,Denosumab没有表明有抗血管新生的作用[23,24]。然而,RANKL被发现在体内,影响许多器官系统除了骨骼系统,包括皮肤和免疫系统(25,26]。免疫细胞前体,如破骨细胞的情况下,需要RANKL激活以淋巴细胞分化和成熟活跃。这对免疫细胞和淋巴细胞增殖的影响可以使患者容易感染。布里奇曼等人的一项研究显示,一个8比1增加Denosumab感染需要住院治疗的患者相比,服用安慰剂。这些感染包括蜂窝织炎、肺炎、败血症,见我们的病人。开出抗再吸收的属性的组合药物结合抗感染能力下降的可能原因是接触骨和软组织坏死这个病人。(2)英国石油公司之间的协同和RANKL抑制剂可能成为另一个假说来解释这个病人的报告。尽管受审表明安全的同时服用这两种药物治疗骨质疏松症(17),有报告表明更高的发病率和严重程度ONJ的病人服用两种药物由于协同效应(27]。磷酸盐治疗有抗血管新生的影响,因此可以影响软组织愈合复合RANKL抑制剂的影响。二磷酸盐的发生和Denosumab ONJ剂量相关,它更频繁地发生在病人的治疗骨转移。Denosumab (Prolia) 60毫克每6个月皮下注射用于治疗骨质疏松症,而每月注射大剂量用于治疗骨转移(Xgeva 120毫克)[1,10]。MRONJ在患者接受治疗骨质疏松症的风险很低。MRONJ在接受癌症治疗的患者发生50倍经常比骨质疏松症患者,发病率为0.7 -1.9%和0.04%,分别。MRONJ率在骨质疏松性患者接触,接受安慰剂的患者(1]。因此,与数据支持ONJ的低风险患者,这种情况下的严重程度与进步的软组织缺损,骨接触,发生败血症危及生命是不寻常的。
最后,由于开出抗再吸收药物的病人在两个不同的,不能肯定地验证上述假设。这些理论都是基于可用的文学和我们理解的颚骨坏死患者的病理生理学上个基点和/或RANKL抑制剂和每个在软组织的影响。
本病例报告的目的是提供了一个不同寻常的演讲之前不是这个子集所描述的病人。重要的是医生和口腔卫生保健提供者要熟悉这些药物和熟悉潜在的副作用。开始这些药物之前牙科评估是十分必要的。
伦理批准
根据密西西比大学机构审查委员会(IRB)政策,IRB审批不需要报告或案件系列3例或更少。我们读过赫尔辛基宣言,它一直坚持。
同意
这个病人的同意了。
相互竞争的利益
作者都没有任何利益冲突披露。