慢性非甾体抗炎药和糖皮质激素致多发横结肠穿孔1例

摘要

患者为36岁女性，患有结节病和干燥综合征，曾因葡萄膜炎和结节性红斑引起的疼痛接受缓释双氯芬酸钠和泼尼松龙治疗。她因腹痛和腹胀被送进了我们的急救中心。胸片显示双侧横膈膜下有自由空气，因怀疑有肠管穿孔并发腹膜炎而急诊剖腹手术。剖腹探查发现横结肠肠系膜外有几个穿孔。切除标本显示11个穿孔溃疡，其中许多溃疡直径可达10毫米。镜下无特异性，穿孔周围有白细胞浸润。患者术后恢复良好，在第42天进行评估。本病例强调，在给自身免疫性疾病患者开糖皮质激素缓释非甾体抗炎药时需要谨慎，因为这样的治疗可能会加剧肠道上皮异常。

1.介绍

多发性肠穿孔虽然罕见，但可能是致命的，可能由克罗恩病、白塞病、系统性红斑狼疮(SLE)、药物、感染和肿瘤引起。一些自身免疫性疾病与肠道通透性的改变有关，而结肠通透性的增加会引起溃疡和穿孔。结节病和克罗恩病有许多共同的临床和免疫学特征，也有相似的发病机制[1，2];干燥综合征和结节病在病理生理学方面也有很多共同之处。然而，在文献中并没有多发性穿孔与干燥综合征和结节病明确相关的病例报告。非甾体抗炎药(NSAIDs)和皮质类固醇通常在世界范围内用于广泛的自身免疫表现。众所周知，非甾体抗炎药会损害表面上皮细胞并增加结肠的渗透性，同时使用非甾体抗炎药和皮质类固醇也会对胃肠道造成额外的损害。在这里，我们描述了一个罕见的病例，多发性局限性穿孔横结肠联合给药缓释非甾体抗炎药和低剂量皮质类固醇。

2.案例展示

一位36岁的日本妇女因轻度腹胀和上腹部疼痛被转介到我们的重症护理和急救中心，持续时间约10天。她曾于六个月前被诊断为双侧葡萄膜炎及下肢结节性红斑。患者的Schirmer检查呈阳性，唾液量减少，被诊断为干燥综合征。入院前2个月，患者视力丧失，眼麻痹，下肢结节性红斑疼痛。她服用了强的松龙，剂量为20毫克/天。血清白蛋白和钙水平降低(2.4 mg/dL和6.7 mg/dL)。血清血管紧张素转换酶(ACE)和溶菌酶(23.2 ug/mL)水平略有升高(分别为38.4 IU/l和23.2 ug/mL)。结核菌素皮肤试验的反应是小于5毫米的硬化。支气管肺泡灌洗液中有61%的淋巴细胞，CD4/CD8比值为4.9，经支气管肺活检(右B8)标本显示存在非干酪样上皮样细胞肉芽肿。PAS和抗酸染色标本镜检未见抗酸杆菌。 Based on these findings, except for the low serum levels of calcium, sarcoidosis had been diagnosed about 4 months previously. She had suffered from pain of progressively increasing severity because of uveitis and erythema nodosum during the 10 days prior to admission. She had been prescribed 75 mg/day of slow-release diclofenac sodium and prednisolone in slowly tapering doses (current dose, 5 mg/day).

入院时，患者生命体征:体温36℃，心率81次/分，血压102/ 45mmhg，呼吸频率20次/分。查体发现明显腹胀，有轻微的保护性和反跳压痛。听诊时听不到肠音。她没有食用受污染的食物或水的历史。没有临床特征，如玫瑰斑，里急后重，粘液/带血腹泻，或关节疼痛。她患有干燥综合征和干眼，但没有口腔溃疡或生殖器溃疡。她从未去过卫生条件差的国家或热带地区，也没有性病史。病理检查阴性。血液检查结果如下:白细胞3950/mm^3.，血红蛋白10.3 g/dL，血小板计数73000 /mm^3.．血清c反应蛋白3.7 mg/dL。肾功能、肝胆功能、血清电解质及凝血情况均在正常范围内。血清中肝炎病毒标志物放射免疫分析显示乙肝表面抗原(HBs Ag)阳性，乙肝表面抗体(HBs Ab)和抗丙型肝炎抗体均阴性。血清类风湿因子、HLA-B51检测阴性。蛋白酶-3抗中性粒细胞胞浆抗体(PR3-ANCA)和髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体(MPO-ANCA)滴度均在正常范围内(<10 EU)。患者直立时胸片显示双侧膈下有自由空气(图)1）.因怀疑肠管穿孔引起腹膜炎，急诊剖腹探查。腹腔里大约有400毫升的恶臭液体。胃、十二指肠、小肠探查均正常。在横结肠的肠系膜背面有几个穿孔。因此，行横结肠切除术及结肠袢造口术。切除的标本含有大量的软大便，有11处溃疡穿孔，其中许多溃疡直径可达10毫米(图)2）.显微镜检查显示非特异性表现，肠壁穿孔，溃疡床有白细胞浸润(图)3.）.

缓释双氯芬酸钠自入院时已停用，随后皮质类固醇也逐渐停用。第14天，结肠镜检查显示吻合口有轻微的蛀疮，但没有穿孔的证据。患者术后恢复良好。第42天行结肠造口闭合术，无任何并发症，患者于住院第73天出院。

3.讨论

多发性结肠穿孔很少见，但可危及生命，可能由炎症性肠疾病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、风湿性疾病(白塞氏病，SLE)、药物、感染性小肠结肠炎(如阿米巴、伤寒、结核性结肠炎)和肿瘤引起。我们的患者不符合克罗恩病、白塞病或SLE的诊断标准。由于PR3-ANCA和MPO-ANCA滴度正常，没有肾功能障碍，也没有组织病理学发现细胞浸润小动脉壁，因此认为血管炎(如显微镜下的多血管炎)不太可能发生。显微镜检查切除的标本未发现病原体。感染性小肠结肠炎被认为是不可能的，因为没有玫瑰点，里急后重，粘液/带血的腹泻，和关节疼痛。因此，由缓释非甾体抗炎药引起的局部结肠通透性增加被认为是多发穿孔的主要原因。

非甾体抗炎药对胃肠道有局部和全身作用。小肠黏膜的局部损伤主要是由于非甾体抗炎药，特别是缓释非甾体抗炎药及其代谢物进入肠肝循环[3.］.我们患者的非甾体抗炎药给药周期相对较短，即使短期服用双氯芬酸少于一周，也有结肠穿孔病例的报道[4］.众所周知，非甾体抗炎药会损害表面上皮细胞并增加肠道通透性。非甾体抗炎药还可以解除线粒体氧化磷酸化作用，这损害了紧密连接复合物完整性所必需的线粒体能量生产，导致肠道炎症和通透性增加[5］.肠道上皮细胞屏障的调节对肠道免疫和炎症的发展至关重要。当非甾体抗炎药导致胃肠道损伤(包括增加胃肠道通透性)时，紧密连接会创建一个细胞旁通透性屏障。肠屏障功能依赖于肠上皮细胞顶端接触区域的紧密连接。紧密连接定义细胞极性，调节细胞旁离子和水的流动，这是腺泡细胞的关键功能[6，7］.一般情况下，口服后药物在横结肠的转运时间约为4小时。缓释双氯芬酸钠在8小时内的溶出率为70%;然而，这一比率也受到食物存在的影响[8］.口服缓释双氯芬酸钠的血药浓度在6至7小时达到峰值。

非甾体抗炎药会引起许多副作用，这些药物与皮质类固醇一起对胃肠道产生附加的损害[9- - - - - -11］.皮质类固醇具有强大的免疫抑制作用，在穿孔的早期阶段削弱抑制穿孔的能力，并延迟连续的愈合过程[12，13］.同时使用皮质类固醇(优势比4.4-4.7)是非甾体抗炎药相关胃肠道并发症的危险因素之一[14，15]，其在穿孔患者中发生的频率是对照组的7倍[16］.

在自身免疫性疾病如IBD、系统性硬化症、Behçet 's综合征、SLE、强直性脊柱炎和幼年特发性关节炎中也有报道称肠道通透性增加[17- - - - - -20.］.肠通透性改变是克罗恩病的一个常见特征[1］.结节病和克罗恩病可能有共同的发病机制[2］.本文报告1例伴有胃肠蛋白质丢失的结节病[21］.结节病和干燥综合征作为自身免疫性疾病，经常共存，因为两种疾病可能有相同的免疫谱;然而，与这些自身免疫性疾病相关的多例肠穿孔尚未见报道。结节病是一种全身性疾病，90%好发于肺，胃肠道表现少见，但可累及任何器官。临床可识别的胃肠道受累发生率小于1.0% [22］.胃是胃肠道最常见的受累部位，结肠受累较少，目前尚无结肠穿孔病例的报道。有报道称活动性肺结节病患者肠道通透性异常[1］.干燥综合征是一种累及唾液腺的全身性自身免疫性外分泌病，但它也可能累及胃肠道的几乎所有其他部分。约10%的患者有系统性干燥综合征血管病变的报道[23］.日本文献中仅报道了一项由血管炎引起的多发性结肠溃疡与干燥综合征相关的研究[24］.

认为缓释非甾体抗炎药和糖皮质激素可能会加重结节病和干燥综合征患者的肠道上皮异常。当对自身免疫性疾病患者同时使用非甾体抗炎药和糖皮质激素时，必须非常谨慎，因为这些患者比非自身免疫性疾病患者发生不良肠道事件(如结肠穿孔)的风险更高。

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