文摘

背景。国内bendamustine已经批准的出现在中国的市场在过去两年。报告bendamustine +利妥昔单抗(BR)治疗中国B-cell-associated无痛性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)尚未出版。本研究探讨BR疗法的临床疗效B-cell-associated iNHL在中国的价值β2-microglobulin (β2 mg)预后的因素。方法。我们回顾性分析临床资料73 B-cell-associated iNHL病人BR处理在第一附属医院、医学院、浙江大学从2020年1月至2021年1月,包括临床特点、治疗方法、治疗效果和prognosis-related因素。33例(45.2%)未接受任何治疗在BR方案之前,和其他患者砍过去R-CHOP等方案。随访截止日期是2021年5月。患者的临床特点进行了分析。BR方案的临床疗效评价。不同的β2 mg表达式分析了治疗前后之间的CR +公关组和SD + PD组。主要结果是无进展生存(PFS)和总生存期(OS)。一个多变量Cox回归模型是分析预后因素相对于病人的存活率,和不良事件(AEs)治疗期间。结果。的客观反应率(ORR) B-cell-associated iNHL病人BR作为第一——/多行治疗方案是79.5%,完全缓解(CR)的37.0%,部分响应(PR)为42.5%,平均PFS的12.1个月(95%可信区间(CI): 10.9 - -13.2),和中间的OS 15.5个月(95%置信区间:14.8—-16.1)。在治疗之前,没有统计学意义β2 mg水平之间的CR +公关组和SD + PD组( )。治疗后,βCR组2 mg水平明显低于SD + PD组( )。的β2 mg水平CR +公关组治疗后明显下降( )。的β2 mg水平SD + PD组治疗后没有明显不同于治疗前( )。根据中位数的表达水平β2 mg治疗之前,患者分为两组。的平均PFS低表达组 个月,超过高表达组( 个月),但是组之间的差异没有统计学意义( )。多变量Cox回归分析表明,B-cell-associated iNHL亚型是独立的预后标记最有可能影响患者(PFS的 )。所有患者任何年级的AEs的发生率为32.9% (24/73)。结论。B-cell-associated iNHL病人BR方案有良好的临床疗效,并容许AEs。虽然β2 mg水平在这项研究不能用来预测临床结果,治疗前一个较低的水平似乎与更好的生存结果的病人。我们的研究也瓦解,B-cell-associated iNHL亚型患者的预后可能是一个关键因素。总的来说,这项研究提供了一些重要的见解BR疗法的临床应用中国B-cell-associated iNHL病人。

1。介绍

淋巴瘤是世界上十大癌症,包括霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。2017年见证了全世界488000位非霍奇金淋巴瘤病例和249000 NHL-related死亡[1]。NHL源于B细胞可分为B-cell-associated惰性NHL (iNHL)和B细胞相关侵入性NHL符合其侵袭性(2]。B-cell-associated iNHL包括滤泡淋巴瘤(FL) lymphoplasmacytic淋巴瘤(LPL),边缘带淋巴瘤(MZL),懒惰套细胞淋巴瘤,Waldenstrom巨球蛋白血,慢性淋巴细胞白血病(CLL) [3]。这些病人相对有利的生存结果,而先进B-cell-associated iNHL仍然被认为是无法治愈的,叫做iNHL悖论(2,4]。在中国,利妥昔单抗+环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、和强的松(R-CHOP)方案通常是作为一个一线方案B-cell-associated iNHL治疗,但在西方国家,bendamustine +利妥昔单抗(BR)方案已获批准iNHL多年的一线治疗3,5,6]。由于贫穷的结果病人被耐火R-CHOP方案,研究人员从事寻求新的治疗方案。

Bendamustine小说烷化剂已经被批准用于治疗iNHL包括慢性淋巴细胞白血病(7- - - - - -9]。美罗华的引入被认为改善生存结果脂肪肝的患者(4]。方案包含利妥昔单抗也被确认在老年病人的管理B-cell-associated iNHL [10]。一些随机试验表明,BR疗法可以改善无进展生存(PFS)与R-CHOP方案相比11- - - - - -13]。事实上,一些临床试验的数据显示,总体响应率与BR方案(从93%到69不等11,14,15]。国内bendamustine已经批准的出现在中国的市场在过去两年。BR的治疗报告中国B-cell-associated无痛性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)尚未公布。此外,预后的价值β2-microglobulin (β2 mg) NHL患者的评估。Kanemasa et al。16身份验证,β2 mg水平是一个关键的预言者为弥漫型大b细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者,但其临床和预后意义B-cell-associated iNHL还有待阐明。

为此,我们进行了一项回顾性研究,从中国现实世界的数据队列,彻底调查的临床疗效BR方案B-cell-associated iNHL的价值β2 mg作为预后因子。大多数临床研究关于iNHL BR方案是在西方国家进行的。然而,在中国有更少的临床经验。我们的调查可能用于临床实践在中国BR的方案。

2。材料和方法

2.1。参与者

进行回顾性分析患者临床数据从73年B-cell-associated iNHL接受BR方案在第一附属医院,浙江大学医学院于2020年1月至2021年1月。入院后,所有患者需要骨髓活检,浅表淋巴结的超声,正电子发射tomography-computed断层扫描(磁共振)或增强CT扫描。所有病人均通过组织病理学诊断评估和免疫组化染色符合世界卫生组织2016年修订的淋巴肿瘤的分类(17]。大多数类型的淋巴瘤分类指的是卢加诺分类(2014)18]。此外,拉伊等人提出的一个方法。19]或比奈et al。20.)是采用慢性淋巴细胞白血病的分类。所有收集的患者符合以下标准:所有患者≥18岁;国际预后指数(IPI)是1 - 5。主要排除标准如下:患者不能容忍BR,然后转向其他方案;患者中枢神经系统淋巴瘤或原发性纵隔大型b细胞淋巴瘤(PMBCL),不受控制的伴随疾病的明确证据。本研究通过第一附属医院医学伦理委员会指南后的浙江大学医学院的国际协调会议(良好的临床实践;赫尔辛基宣言)。

2.2。程序

所有患者接受BR方案如下:375毫克/米²美罗华(NMPN J20170034;罗氏制药有限公司),每个周期的d1,管理作为一种静脉输液(规格:100毫克/毫升),6周期(4周一个循环);75毫克/米²bendamustine(国家药品许可数量(NMPN) H20193358;贾大专业制药集团有限公司),每个周期的d2 ~ d3,管理作为一种静脉输液(规格:25毫克)、6周期(4周一个循环)。方案改变后临床需要淋巴结回归时发现小于50%或有疾病进展的证据在整个治疗计划之前完成。

2.3。治疗评价

治疗和治疗后一个星期前的一天,5毫升空腹静脉血收集从每个主题在早上,离心分离血清,存储,准备在-80°C。日立7080生化自动分析仪实现评估血清β2 mg的水平。

根据Cheson修订后的反应条件(21)、治疗反应是归类为铬、局部反应(PR),稳定的疾病(SD)和进步的疾病(PD)。主要疗效终点是CR的宠物和独立审查委员会评估(IRC)卢加诺分类(2014)18]。其他结果包括客观缓解率(ORR),无进展生存(PFS)和总生存期(OS)。端点安全涉及所有等级的不良事件的发生率(AEs)。

2.4。后续的访问

专门人员负责跟进所有患者通过电话,微信,QQ,和其他通信方法。后续访问是2021年5月停止。PFS和操作系统记录的患者(PFS:从一开始的时间治疗疾病复发或进展;操作系统:从治疗开始到死亡或后续损失)。

2.5。统计分析

所有使用SPSS软件进行统计分析(25.0版本;SPSS,芝加哥,伊利诺斯州)。分类变量表示为案件的数量和百分比。卡方检验或确切概率法被用于比较两个分类变量。Kolmogorov-Smirnov统计实施测试正常连续变量的假设。如果数据是正常或接近正态分布,他们表示为 (SD)。的independent-samples - - - - - -测试分数相同的变量相比,但是对于两组不同的情况。而搭配 - - - - - -测试分数在两个不同的变量,但相比同一组病例。否则,数据被表示为差。的Mann-Whitney测试是比较两个不同群体之间的差异。kaplan meier方法用来评估PFS和操作系统。采用生存率较PFS和操作系统比较两组。多变量Cox回归分析处理来测量变量的惨淡的预后。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。基线特征的病人

在73名患者,40例(54.8%)患者接受其它治疗方案。共同亚型是滤泡淋巴瘤(27.4%)(20/73),套细胞淋巴瘤(23.3%)(17/73),mucosa-associated淋巴组织(24.7%,18/73)和淋巴细胞性淋巴瘤(15.1%,11/73)。所有病人的平均年龄是62 (56 - 69)。表列出的患者基线特征1。

3.2。临床疗效

奥尔病人BR的养生法为79.5%,与37.0%的铬和公关的42.5%。PFS中位数为12.1个月(95%可信区间(CI): 10.9 - -13.2)(表2)。操作系统中值为15.5个月(95%置信区间:14.8—-16.1)。生存曲线见图1。

3.3。的变化β2 mg水平治疗期间

患者分为CR +公关组和SD + PD患者根据病人是否实现CR +公关。独立样本 - - - - - -试验比较了β2 mg水平之间的CR +公关组和SD + PD组(CR + PR治疗之前和SD + PD治疗前;CR +公关治疗后与SD + PD治疗后)。如图2,没有显著差异β2 mg水平之间的CR +公关组和SD + PD组治疗前( )。在治疗后,βCR +公关组2 mg水平低于SD + PD组( )。随后,配对 - - - - - -测试比较β2 mg水平变化在同一组(CR + PR治疗前治疗后与CR +公关;SD + PD治疗前与SD + PD治疗后)。如图3,β2 mg水平CR +公关组治疗后明显下降( ),在SD + PD组治疗后表达下调,但是差异没有统计学意义( )。

3.4。之间的相关性β2 mg和生存的结果

我们调查了之间的关系β2 mg表达水平在治疗后治疗前/ /变化率之前和之后的治疗和患者的生存状况。

患者分为 mg / L组和 mg / L组中值β治疗前2 mg表达水平。PFS和操作系统描述的生存分析,两组之间的差异没有统计学意义(PFS): ;操作系统: )(图4)。后中值β2 mg表达水平治疗后,病人被分成 mg / L组和 mg / L组。PFS和操作系统的生存分析透露,两组之间的差异没有统计学意义(PFS): ;操作系统: )(图5)。以下的变化率β治疗前后(图2 mg表达水平6),患者分为变化 组和改变 组。PFS和操作系统生存分析表示,两组之间没有显著差异(PFS): ;操作系统: )。

此外,多变量Cox回归分析是根据性别、年龄、无痛性b细胞淋巴瘤亚型,舞台,ECOG PS,治疗之前的行数β2 mg的水平。详细表3,懒洋洋的b细胞淋巴瘤亚型是独立的预后标记最有可能影响PFS的病人。

3.5。AEs

任何年级的AEs在所有患者的发病率为32.9% (24/73)。大多数病人遭受了多个AEs,这些症状改善后相应的治疗。其中,白血球减少症(6例)、肺部感染(4例)、热(3例),疲劳(4例),恶心和呕吐(3例),和皮疹(1例)是主要的AEs(表4)。批准暂予监外执行后,有5例严重的血液AEs(3 - 4年级),1例明显的恶心和呕吐。严重的AEs的发生率为8.2% (6/73)。没有病人停止服药或调整剂量,因药物不良反应在此期间。

4所示。讨论

积极和懒散的淋巴瘤B-cell-derived NHL的两个亚型,通常采用不同的方案。我们回顾性分析了73例的临床结果B-cell-associated iNHL。瓦解,BR方案有很好的疗效和安全性在B-cell-associated iNHL病人。此外,我们研究的临床意义β2 mg在B-cell-associated iNHL。不幸的是,在这项研究中,基于研究样本β2 mg似乎并不能够指导患者接收BR方案后的预后,这可能是由于小样本大小,因为BR方案刚刚不久前在中国应用于临床实践。

目前在中国,R-CHOP方案仍然是一个对大多数NHL患者的标准治疗,包括B-cell-associated iNHL。在明亮的研究(13)的临床疗效和安全性的R-CHOP / R-CVP或BR的一线治疗方案B-cell-associated iNHL比较,和BR疗法的疗效患者的长期临床效益证明。bendamustine和环磷酰胺属于烷化剂,但一些学者认为bendamustine能抑制有丝分裂检查点蛋白质中断或停止癌细胞的细胞分裂22]。进一步澄清bendamustine在抗肿瘤的药理机制可能推出不同的临床好处R-CHOP和BR方案之间的管理B-cell-associated iNHL。前瞻性、多中心、非盲、单臂,第三阶段研究证明的有效性和安全性在中国成年人bendamustine懒洋洋的b细胞NHL化疗和利妥昔单抗治疗后复发,结果类似于以前的患者进行临床试验,在西方国家(23),这似乎与我们的结果一致。值得注意的是,患者的平均PFS和操作系统在本研究中是12.1个月和15.5个月,分别是各种上面的前瞻性研究的获得的结果。生存结果的差异可以解释为偏见所带来的高度选择性的病人。总之,我们的调查提供证据BR疗法的临床疗效为中国B-cell-associated iNHL病人。

尽管进行了广泛的研究,在治疗特定的NHL,很少有研究探讨NHL子组对临床疗效的影响。BR疗法的临床疗效是一个有争议的和备受争议的话题。在患者的一线治疗FL三年级,R-CHOP优于BR方案(24]。而另一项研究透露,BR不如R-CHOP毒性,可显著降低复发率,延长PFS [25]。最近的一项回顾性研究[26)的有效性和安全性评估BR和苯丁酸氮芥(背影)- r在未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者。与BR方案相比,Chl-R方案达到类似的奥尔,PFS,时间再处理(竞技场队伍),和操作系统,但由于heterogenicity bendamustine extraheterogenicity毒性,BR疗程的剂量小于Chl-R方案。这个结果与我们的结果是一致的。先前的研究讨论了各种淋巴瘤的临床疗效。此外,我们的研究包括不同的子组,患者和一些患者接受抗肿瘤治疗。然而,我们的研究未能公布的影响多行治疗患者的生存。

除此之外,多变量Cox回归分析透露,子类型是影响预后的因素。但β2 mg水平治疗前后无法预测患者的预后。的原因可能与多路复用子类型和多行治疗方案。另一方面,在不同的研究结果的最佳临界值β2 mg作为预测(27),这可能是由于不同的测试方法。更多的工作需要做在这个问题上。

这项研究受到一定的限制。首先,它是一个回顾性研究相对较低水平的证据。单组研究,此外,这是一个无法与当前的研究项目。其次,本研究通过小样本大小有限,尤其是在不同组织学亚型的B-cell-associated iNHL。一项研究[28瓦解,BR作为一线治疗的临床疗效不适合病人没有TP53的破坏。然而,本研究受限于缺乏信息,如基因突变的病人。第三,BR方案需要的最佳剂量。最后,随访时间短导致判断错误BR方案后患者的生存。

简洁,本研究验证,BR疗法患者有良好的疗效和安全性B-cell-associated iNHL。虽然β2 mg水平并没有起到预测作用在这项研究中,其潜在价值将在将来的研究中进一步确定。总的来说,本研究的结果对未来的实践有许多关键影响中国患者的BR方案。因此,进一步的研究在临床是一个至关重要的下一步确定最佳的治疗方案。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。数据和材料在当前的研究中可从相应的作者以合理的要求。

伦理批准

本研究进行了符合赫尔辛基宣言二世和机构审查委员会批准的第一附属医院,浙江大学医学院。

同意

书面知情同意了从个人或监护人的参与者。

信息披露

投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者导致数据分析、起草和修改这篇文章,给了最后批准的版本发布,并同意负责所有方面的工作。

确认

本研究支持的基金从浙江省教育部一般科研项目(Y202043474)和浙江省医疗卫生科技项目(项目号2021 ky143)。