生物信息学分析显示MCM3作为一个重要的预后标记在宫颈癌

文摘

minichromosome维护复杂3 (MCM3)是至关重要的DNA复制和细胞周期调控的进展。然而,MCM3的表达与预后价值在宫颈癌(CC)尚未被充分研究过的。在这里,我们调查的表达模式和生存数据MCM3 ONCOMINE宫颈癌患者,GEPIA,人类蛋白质图谱,UALCAN, kaplan meier绘图仪,LinkedOmics数据库。MCM3是负相关的表达水平与肿瘤晚期和转移性地位。具体来说,MCM3之间的显著差异表达宫颈癌患者在第一阶段和第三阶段值0.0138。类似地,阶段1和阶段4宫颈癌之间的值,第二阶段和第三阶段之间,和第二阶段与阶段之间4是0.00089,0.0244,和0.00197,分别。不仅如此,宫颈癌患者高mRNA的表达MCM3可能表明长总体存活率,但表明短无复发生存。PRIM2 MCM3 MCM6呈正相关基因。生物信息学分析显示,MCM3可能被视为一种生物学指标宫颈癌的预后评估。然而,目前仅限于生物信息学分析,需要更多的临床组织标本和细胞实验来进一步探索MCM3的角色在宫颈癌的发生和发展。

1。介绍

宫颈癌是一种常见的妇科肿瘤。发病率和死亡率全球女性恶性肿瘤中排名第四,仅次于乳腺癌、大肠癌、肺癌(1]。然而,在发展中国家,宫颈癌的发病率和死亡率排名仅次于乳腺癌女性恶性肿瘤(2]。宫颈癌是一个通过筛选的癌症是可以预防的。筛选的广泛流行,宫颈癌的发病率逐年下降。然而,随着宫颈癌早期没有症状,很多患者已经在中间和晚期的疾病诊断时(3]。宫颈癌的主要治疗方法包括手术、放疗、和辅助以铂为基础的化疗。早期宫颈癌治疗主要是通过手术,5年生存率可以达到88 - 95%。然而,有限的治疗方法对患者在中间和先进的阶段,和放疗和化疗的治疗效果不满意4- - - - - -6]。因此,迫切需要发现新颖的分子生物标志物,治疗目标,或为宫颈癌预后评价指标。生物信息学数据库的广泛应用促进了新的癌症生物标记物的发现管理(7- - - - - -10]。

minichromosome维护复杂的家人(MCM)蛋白质(MCM2-8和MCM10)起着关键作用的DNA复制过程的起始和细胞分裂11,12]。MCM2-7复杂充当解旋酶在DNA复制起始而MCM8执行类似的开卷在DNA复制的伸长的影响。此外,MCM10参与DNA复制伸长的规定(13,14]。MCM3 MCM的家庭。MCM3乙酰化作用可以启动DNA复制和细胞周期进展(15]。MCM3表达式是调节多种恶性肿瘤细胞(16]。此外,MCM3管制在几个人类恶性肿瘤的表达,包括肺癌(17),结肠直肠癌(18),肝癌19],乳腺癌[20.],卵巢癌[21,口腔鳞状细胞癌(22]。周等人发现,结直肠癌患者的高表达MCM3预后不佳(18]。肝癌的一项研究表明,MCM3的高表达与肿瘤浸润和肝癌患者的不良预后19]。Løkkegaard等人发现ER +乳腺癌细胞可以通过移植他莫昔芬和曲唑抗性MCM3 [20.]。

尽管MCM3在许多癌症的深入研究,研究关于MCM3有限子宫颈癌。通过研究MCM3在宫颈癌的作用,它可能为药物开发提供一种新的生物标志物,并重新定位在这个癌症。

2。方法

2.1。ONCOMINE分析

ONCOMINE (https://www.oncomine。org/resource/login.html)是一个在线生物信息学数据库23]。在这项研究中,我们使用ONCOMINE分析MCM3信使rna的转录水平和比较的表达MCM3在宫颈癌和正常宫颈组织,掸族参数: , ,和基因排名:10%。

2.2。GEPIA数据集

GEPIA (http://gepia.cancer-pku.cn/)是一个交互式web服务器分析TCGA的RNA序列表达数据和GTEx项目(24,25]。我们使用GEPIA比较MCM3 mRNA的表达在宫颈肿瘤/正常组织。转录表达的差异是由学生的决定 - - - - - -测试和值< 0.05被认为是具有统计学意义。

2.3。定时器2

计时器(https://cistrome.shinyapps.io/timer/)是一个综合资源系统分析的免疫浸润[26]。我们使用计时器来分析MCM3的表达之间的相关性在宫颈癌和丰富的六个免疫浸润,包括B细胞、CD4 + T细胞、CD8 + T细胞,中性粒细胞,巨噬细胞和树突细胞在宫颈癌。散点图显示purity-corrected部分枪兵的ρ。

2.4。人类蛋白质图谱

人类蛋白质图谱(https://www.proteinatlas.org/)旨在映射所有的人类蛋白质的细胞,组织和器官,包括基于抗体的成像(27]。我们使用这个数据库来检索免疫组织化学染色正常MCM3宫颈癌和宫颈的照片。

2.5。kaplan meier绘图仪

kaplan meier绘图机(https://kmplot.com/analysis/)是一个大型的数据集纸浆包,可以评估不同类型的癌症患者的生存28]。我们使用kaplan meier绘图仪分析MCM3表达宫颈癌的预后价值。 被认为是具有统计学意义。危害比(小时)与特定的95%置信区间(CIs)值是上市。

2.6。UALCAN癌症数据库

UALCAN (http://ualcan.path.uab.edu/)使用来自临床肿瘤蛋白质组学数据分析财团(CPTAC)确认/发现数据集提供蛋白表达分析选项(29日]。我们评估在宫颈癌MCM3 TCGA的表达分析。

2.7。LinkedOmics数据集

LinkedOmics (http://www.linkedomics.orglogin.php)是一个新的和独特的传播数据的数据集从大型癌症组学项目30.]。我们使用这个数据库找到MCM3基因密切相关。

3所示。结果

3.1。在癌症MCM3表达水平

我们使用了ONCOMINE数据库比较MCM3 mRNA的表达水平及其在癌症mRNA表达的相应的正常组织。图1(一)礼物MCM3在癌症的表达。结果表明,MCM3一些癌症组织的表达高于正常组织,包括膀胱、大脑,乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肝、头部和颈部,以及肺癌、淋巴瘤。然而,mRNA的表达在白血病和脑癌MCM3显著下调。此外,我们进一步使用计时器来评估MCM3在TCGA的表达。图1 (b)显示的细节在癌症MCM3表达式。

3.2。过度的MCM3宫颈癌

ONCOMINE和GEPIA数据集被用来比较MCM3在宫颈癌的表达水平与相应的正常组织。我们进一步用人类的蛋白质图谱数据库检索免疫组织化学染色MCM3在宫颈组织的照片。图2(一个)礼物MCM3的表达与正常组织相比,子宫颈癌。MCM3显著调节在宫颈癌组织。细节如表所示1(25,31日,32]。此外,我们比较了MCM3蛋白质表达水平在宫颈癌和正常宫颈组织通过人类的蛋白质图谱数据集(图2 (b))。

3.3。MCM3 mRNA的表达水平之间的关系和子宫颈癌患者的临床病理学参数

我们使用了GEPIA数据集和UALCAN癌症数据库为宫颈癌临床病理的分析参数。MCM3表达明显相关肿瘤的阶段(图3(一个), )和淋巴结转移(图3 (b), ),而年龄(图3 (c), ),竞赛(图3 (d), ),重量(图2(e), ),肿瘤组织学(图3 (f), ),和肿瘤(图3 (g), )没有显著相关。我们进一步分析了MCM3在宫颈癌的预后价值kaplan meier绘图仪。详细的结果如图3 (h)。kaplan meier曲线和日志等级测试分析表明,增加MCM3 mRNA水平能显著改善总生存期(OS) ( )所有的宫颈癌患者。相反,增加MCM3 mRNA水平显著相关复发存活率较短(RFS) ( )。

3.4。在CC MCM3表达之间的相关性和免疫渗透

肿瘤微环境中免疫渗透会影响患者的生存。接下来,我们分析了相关性MCM3在宫颈癌的表达和免疫渗透。宫颈癌患者有很好的生存MCM3高表达。我们使用了定时器数据库探索MCM3之间的相关性和免疫细胞浸润在宫颈癌。结果表明,MCM3显著相关宫颈癌的纯度( , )。MCM3的表达呈显著正相关与CD4 + T细胞的渗透水平( , ),中性粒细胞( , ),B细胞( , ),和CD8 + T细胞( , ),虽然MCM3明显的表达与浸润的巨噬细胞水平负相关( , )和树突细胞( , )在宫颈癌(图4)。

3.5。相关分析

为了进一步研究宫颈癌MCM3的潜在机制,我们发掘的基因数据coexpressed MCM3 GEPIA数据库和LinkedOmics数据库。PRIM2相关基因(数字5(一个)和5 (b)、表2)。进一步分析使用GEPIA数据库和LinkedOmics数据库显示MCM3之间的相关性和PRIM2或MCM6。皮尔森相关分析表明,MCM3的表达和PRIM2或MCM6宫颈癌显然是积极的( 和 ,分别的数据5 (c)和5 (d))。

PRIM2和MCM6显著调节在宫颈癌组织中GEPIA数据库(数据6(一)和6 (d))。我们进一步用kaplan meier绘图仪数据库分析宫颈癌患者的生存,和分析结果表明,PRIM2 upregulation和MCM6有关子宫颈癌患者的再操作系统(数字6 (b)和6 (e)),而只有MCM6 RFS短有关,这是类似于MCM3。

4所示。讨论

先前的研究显示过度MCM3在许多癌症的15- - - - - -18,20.,21]。周et al。18)发现MCM3表达升高与CRC患者的不良预后有关。他们进一步证实MCM3在CRC细胞系通过体外实验。此外,击倒MCM3 CRC细胞可以显著抑制CRC细胞增殖,迁移,G1年代的入侵和产品化阶段。减少的表达MCM3 endocrine-resistant细胞药物敏感性,恢复和检测MCM3的表达可能预测患者内分泌治疗的反应(20.]。在卵巢癌的另一项研究显示,增加MCM-3和ki - 67的表达与组织学恶性肿瘤(增加21]。与控制相比,MCM3 CSCC中高度表达,和MCM3表达与CSCC细胞分化相关,同时,评估预后方面的价值,没有独立的预后MCM3与临床病理参数之间的相关性(33]。尽管MCM3的角色在一些癌症的肿瘤发生和预后部分证实,进一步的生物信息学分析宫颈癌尚未执行。重要的是,当前的研究主要集中在分析探索MCM3表达式和预后价值的子宫颈癌。我们希望当前的发现将有助于为临床诊断提供新的想法,宫颈癌的预后评估,和有针对性的治疗。在我们的研究中,ONCOMINE GEPIA数据库数据和显示的表达在宫颈癌MCM3明显高于正常组织。MCM3表达明显相关肿瘤阶段( )和淋巴结转移( )。高MCM3表达式能显著改善宫颈癌患者的操作系统。

肿瘤微环境(时间)可能会影响肿瘤的进展和复发,已经受到了越来越多的关注。免疫细胞被认为是一个重要的决定因素的临床结果和免疫反应(34]。我们的研究表明,MCM3的表达可能是显著相关的渗透6免疫细胞类型,表明MCM3也反映了免疫状态除了疾病的预后。本研究可以提供详细的免疫信息来帮助设计新的免疫疗法。

我们进一步搜索通过GEPIA MCM3密切相关的基因数据库,UALCAN癌症数据库,和LinkedOmics。我们选择两种蛋白质PRIM2 MCM6,有很强的相关性与MCM3和有不同的表情相比,宫颈癌与正常宫颈组织。通过分析,我们发现PRIM2和MCM6的表达呈正相关,MCM3表达式。我们进一步评估其在宫颈癌预后价值。

PRIM2引发酶大亚基的DNA,位于6 p11.1-p12人类染色体(35,36]。PRIM2调节表达式的子宫颈癌增强DNA合成,加速细胞周期G1年代的发展阶段,并促进了宫颈癌细胞的增殖和宫颈癌的发展37]。MCM6许多minichromosome维护复杂(MCM)家族的蛋白质11,13]。在肺癌的研究38)的高表达MCM6表明短总生存期。然而,本研究的结论相反,我们发现高表达患者MCM6有更好的整体存活率,但一个贫穷疾病无进展生存。

总之,这一分析表明,MCM3更比正常的颈子宫颈癌组织中高度表达。结果表明,MCM3、PRIM2 MCM6可以用于早期发现宫颈癌和可能的预后指标。此外,MCM3成为宫颈癌免疫疗法的目标在未来。

然而,我们目前的研究有一定的局限性。所有的数据分析了研究从生物信息学数据库。我们将进一步探讨的潜在机制MCM3宫颈癌的临床组织和宫颈癌细胞系在体内和体外实验。

数据可用性

本研究中使用的数据从TCGA网站下载在宫颈癌的选择(https://portal.gdc.cancer.gov/)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

作者的贡献

刘甄回族马,玉泉王,瞿Pengpeng构思和设计项目。Honglin李、郭Xuewang研究文学。回族马、李Honglin Sujie郭分析实验结果。回族马写的手稿。所有作者阅读和给他们批准的最终版本的手稿。回族,甄刘、李Honglin和郭Xuewang贡献同样这项工作。

确认

这项工作是由天津医科大学第二医院青年基金项目(批准号2019 ydey19)。

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