小说lncRNA面板是食管鳞状细胞癌的预后基于龙头、网络机制

文摘

背景。竞争内源性RNA(龙头)机制最近被发现和调节癌症相关基因的表达。龙头、网络参与多个进程,如细胞增殖和转移,并可能推动癌症的恶化。在这项研究中,我们关注的是食管鳞状细胞癌的龙头、网络和发现的一种新型生物标志物面板对癌症的预后。方法。RNA表达数据TCGA食管癌癌从数据库的实现和建造在食管癌癌龙头、网络使用R包。结果。四个microrna被发现为核心的电抗器模型,包括mir - 93, mir - 191, mir - 99 b, mir - 3615。此外,我们构建了一个龙头、网络食管癌,其中包括4 microrna 6 lncRNAs。龙头、网络建模后,我们调查了六lncRNAs可以综合起来作为食管癌的预后预测的面板,包括LINC02575 LINC01087, LINC01816, AL136162.1 AC012073.1, AC117402.1。最后,我们测试了面板的预测能力在所有TCGA样本。结论。我们的研究发现了一种新的生物标志物面板可能有潜在价值的预测食管癌预后的因素。

1。介绍

食管鳞状细胞癌是最常见的女性恶性肿瘤诊断之一。尽管大量的研究发现在对食道癌的细胞内机制,还有待女性癌症死亡的一个重要原因。这种紧急情况的一个原因是我们还没有找到有效的方法对食管癌的早期诊断和预后。先前的工作已经证明了一些非编码RNA (NcRNAs),包括环状RNA (circRNA),长非编码RNA (lncRNAs),微RNA (microrna) [1],可以相互作用[2]。

基于NcRNAs的功能,大多数研究集中在功能性NcRNAs,电抗器,网络中也发挥重要作用[3),总之,microrna结合mrna通过研究硕士,和mrna因此被microrna的功能,同时如果功能lncRNAs结合相应的microrna, microrna的功能从而抑制间接释放被抑制microrna的mrna,和交互网络被称为赛尔(4]。最近,越来越多的证据证明,电抗器,网络已经在癌症进展的关键角色,和一些电抗器,可以进一步用于构造预测患者预后的生物标记物(5,6]。

食道癌是最激进的癌症类型之一,第六次全球癌症死亡最常见的原因(7]。食道癌有两个主要的亚型:食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)。ESCC的发生率很高在亚洲地区包括日本、中国和印度(8,9]。ESCC是一种最致命形式的人类恶性肿瘤晚期转移、阶段诊断、治疗抵抗,和频繁的复发10]。早期诊断ESCC可以改善病人的治疗结果以及延长病人的操作系统。ESCC异常表达的基因有密切的关系,这使得患者临床诊断更复杂(11]。电抗器,网络可以提高我们洞察食管癌癌的发展,并且它可以帮助我们建立一个更好的诊断和预后的生物标志物面板患者(12]。

众多实验研究已经证明,电抗器网络有着至关重要的作用在调节人类疾病的发病机制。例如,lncRNA PART1抑制ESCC细胞增殖调控miR-18a-5p / SOX6信号轴(13]。Linc00941调节ESCC通过功能作为一种内源性RNA竞争mir - 877 - 3 - p调节PMEPA1表达式(14]。此外,电抗器,网络一直在利用生物标志物分析建设、药物发现目标,甚至耐药性研究[15]。基于龙头、网络理论,单个lncRNA Cantile等人发现,热空气,ESCC中高度表达,这是第一个乳腺癌标志和生物标志物预测病人的操作系统16]。自一个lncRNA还不够考虑在统计的角度(可怜的敏感性和特异性17),考虑多个rna特异表达的评估患者的预后逐渐被研究者接受。

综上所述,它被普遍认可,lncRNAs有很大的预测能力的预测癌症阶段和病人的预后。在这项研究中,我们发现了一个龙头、网络通过分析RNA表达在食管鳞状细胞癌。通过生物过程,我们进一步探讨小说ESCC progression-related lncRNAs,然后构造一个预测模型,评估TCGA样本的预测能力。

2。材料和方法

2.1。RNA-Seq数据队伍

这项研究是在R环境,RTCGAToolBox被用来下载信使rna和microrna的数据库。环球数码创意门户数据被用来下载lncRNA数据库。以下R包被选为数据过滤和分析本文包括Hmisc plyr,散列,ggplot2, R。gplots跑龙套,ggbiplot pROC,生存,ggbiplot,磨边机,survminer, RColorBrewer, magrittr, GenomicDataCommons, rtracklayer,网格,corrplot,尺度,limma。

2.2。RNA-Seq数据队伍

ESCC RNA-seq数据包含161个肿瘤样本和11 TCGA正常样本数据库检索软件r .所有数据库是开源和免费使用。

2.3。RNA表达分析

RNA表达谱都分为高、低表达组与边缘R和limma如前所述,安德斯和胡贝尔(18]。GENCODE被用来分析lncRNA表达式。在这项研究中,log2 和 被设置为阈值。

2.4。龙头、网络建设

MiRWalk (http://mirwalk.umm.uni-heidelberg.de/)选择屏幕microrna和相应的靶基因。的miRNA-lncRNA 和 将过滤出强大的相关性(19]。Cytoscape 3.6.3被用来构建网络模型。集群分析器被用来做去KEGG分析然后是方法(20.]。

本研究的一个示意图补充图所示1(图S1)。总之,本研究的关键程序可以列出如下:(1)下载信使rna, microrna lncRNA TCGA的数据门户(2)数据过滤和收集德尔纳(3)分析所有德尔纳和收集信息的所有可能的龙头、网络连接。在这项研究中,所有出版或验证的证据,电抗器网络考虑进行以下分析。MicroRNA生存分析相关分析生成所有可能的核心MicroRNA紧随其后(4)采用无监督聚类策略来进一步过滤DElncRNAs适量建立龙头、网络(5)培训lncRNA面板

3所示。生存分析

我们称为先前描述的方法建设塞斯克预后预测模型(21]。生存包被选中来生成生存的土地,然后用来评估预测生物标志物的面板。Cox回归统计程序处理测试面板的预测价值。中华民国和AUC曲线绘制与达因方案评估模型特异性和敏感性22]。

4所示。结果

4.1。数据库下载和临床特征

所有ESCC TCGA样品与二级RNA表达信息下载。样品信息表所示S1。11 161 ESCC的转录组数据样本和正常样本实现。Log2 和 设置为阈值。帮助我们理解的细胞内机制参与肿瘤的发展进程,也表现在R-based KEGG分析ProfilerCluster包。癌症的途径( )被显示在图1(一)。热图包被用来绘制的热图的前1000个差异表达基因(图1 (b)),其次是PCA阴谋在图1 (c)。表达数据聚集在桌子上S2。

4.2。lncRNA和microrna的配置文件

Log2 和 被设置为阈值,如图2(一个)(度表所示S3)。接下来,PCA情节都显示在图2 (b)。表达数据分成多个类别根据临床特征评估预后的意义。

生成龙头、网络,我们进一步处理microrna的表达数据。Dysexpressed microrna (DEmiRNAs)表所示S4。热图是如图2 (c)。PCA块如图2 (d)。

4.3。microrna的生存分析

microrna形式,电抗器的核心网络,生存的土地被过滤掉microrna与临床意义生成的。四个microrna之间显著相关,即mir - 93, mir - 191, mir - 99 b, mir - 3615和病人的发现操作系统( )。更具体地说,所有的四个microrna与病人的操作系统(数据呈正相关3(一个)- - - - - -3 (d))。

4.4。在食管癌癌龙头、建设网络

在第一步中,我们试图找到一个hubLncRNA面板没有训练lncRNA数据。但结果表明,最小的面板我们可以找到包含多达50 hubLncRNAs,不适合未来的应用程序。最初的龙头、网络图所示4(一)。然后,我们训练lncRNAs数据通过无监督层次聚类策略。无监督聚类后,适量lncRNAs数量有限,我们构造了一个最初的龙头、网络,直接产生了四个关键microrna(图4 (b))。例如,两个lncRNAs,即LINC02575和LINC01087竞争性结合mir - 191。两个lncRNAs,即LINC01816 AL136162.1,能竞争性结合mir - 3615。一lncRNA AC012073.1,能竞争性结合mir - 93。lncRNA AC117402.1,能竞争性结合mir - 99 b。接下来,DElncRNAs和德尔纳被用来建立一个线性回归模型。结果证明是一个强大的microrna之间的相关性,lncRNAs, mrna(图4 (c))。

4.5。代的预测模型

选择拓扑分析发现潜在的枢纽建设lncRNAs预后预测模型(数据5(一个)- - - - - -5 (d))。最后,六个中心lncRNAs过滤掉:LINC02575,LINC01087,LINC01816,AL136162.1,AC012073.1,AC117402.1和网络的交互hublncRNAs表所示S5。

明确调查的六个中心基因的预测能力,通过无监督聚类策略,所有161名患者被分为两个集群(图5 (e))。生存分析显示统计学意义(中位操作系统,494与247天)(生存率较 ;图5 (f))。

的生存数据6 HublncRNAs被送往计算病人的风险评分,如下:

然后,我们分析了预测模型与样本数据通过Cox回归分析(表1)。

4.6。生物标志物的临床预后价值面板

临床相关的所有161个样本数据所示6(一)- - - - - -6 (d)。六HublncRNAs被视为关键风险因素,包括LINC02575,LINC01087,LINC01816,AL136162.1,AC012073.1,AC117402.1。例如,AUC值达到了0.686,这意味着一个强大的预测能力。结合在一起时,六个lncRNAs建造一个强大的生物标志物面板。例如,在男性患者中,操作系统曲线显示统计学意义(生存率较 ,图6 (e))。AUC曲线如图6 (d)。此外,类似的结果可以发现阶段i ii / iii iv(生存率较 ,数据6 (g)- - - - - -6 (h))。

5。讨论

电抗器模型的基础上发现microrna的竞争绑定。越来越多的证据表明,这些microrna及其竞争力的内生目标可以形成复杂的龙头、网络(23]。

由于免费TCGA的综合数据库,本研究成功开发一个ESCC预后预测生物标记面板。我们的龙头、基于网络的预测模型提供了一个更深层次的角度为ESCC的细胞内机制。

正如在很多研究中所讨论的,lncRNAs有很大的预测预后和诊断,有时甚至比microrna和mrna (6,17,24,25),挡泥板等lncRNAs已经被应用在实践中。在食道癌,几个lncRNAs已经透露有关癌症的预后和进展26]。例如,过度ESCC [LEF1-AS1预测预后较差的26]。李等人报道一个eight-lncRNA签名可以预测的总体生存ESCC [27]。此外,upregulation ESCC的热空气与不良预后有关(28]。然而,很少有研究电抗器,专注于预测ESCC预后。此外,还有罕见的lncRNAs、mrna或相关microrna ESCC可能被视为可靠的生物标志物检测ESCC和分层ESCC的风险。在这种背景和电抗器,网络假说,我们的研究确定了95 dysexpressed lncRNAs,如DIAPH3-AS1 NCBP2-AS1, ALG9-IT1, PRR7-AS1, SLC25A5-AS1,和TBL1XR1-AS1强烈与食管癌癌的进展。一lncRNA LINC01087值得注意,它是唯一lncRNA,据报道,促进细胞分裂和转移的癌症(29日]。据我们所知,其余5 lncRNAs不报道有预后价值或分子的见解。值得注意的一件事,一开始的这项研究中,首先,我们试图找到一个中心lncRNA面板没有训练lncRNA数据。但结果表明,最小的面板我们可以找到包含多达50 lncRNAs中心,不适合未来的应用程序。所以我们训练lncRNA数据通过无监督层次聚类策略。采用无监督聚类策略在许多研究中,例如,一个国际间皮瘤的多机构研究小组从MESOPATH参考中心证明无监督聚类策略是一种强大的工具在实现生物标志物的预测准确性面板(30.]。

考虑到任何记录窝藏研究硕士理论上函数作为龙头,之前报道,他们可能是在一个广泛的多种形式的监管在病理和生理(31日]。在这项研究中,如图4 (b),我们发现两个lncRNAs,即LINC02575 LINC01087,能竞争性结合mir - 191。两个lncRNAs,即LINC01816 AL136162.1,能竞争性结合mir - 3615。一lncRNA AC012073.1,能竞争性结合mir - 93。lncRNA AC117402.1,能竞争性结合mir - 99 b。在核心microrna在这项研究中,发现mir - 191之前已经报道过在食管癌癌预测预后不良和促进细胞增殖和入侵32]。此外,mir - 191已经被证明是成为p53信号通路在乳腺癌的关键参与者(33]。mir - 93证明促进宫颈癌发展通过瞄准THBS2 /基质金属蛋白酶信号通路(34]。以前曾有报道称,mir - 99 b是一个肿瘤抑制通过瞄准IGF-1R在胃癌(35),而在这项研究中,mir - 99 b是癌症患者中高度表达,被认为是肿瘤促进剂。此外,mir - 99 b和mir - 375作为一个组合发现潜在的预测响应生物标记面板在直肠癌术前放化疗36]。以前曾有报道称,mir - 3615是一个潜在的致癌基因在人类癌症。例如,mir - 3615在肝癌和过表达与TNM高阶段(37]。虽然龙头、网络我们发现在这项研究中识别许多ESCC-related microrna lncRNAs, mrna,相关性和电抗器,影响的范围仍有待调查体内实验。最近的研究证明,通过本构转录后的规定,结合自由能之间的串扰和镇压反馈是关键因素,电抗器(38,39),这意味着有很多标准验证龙头、网络,如microrna RBPs,动力学参数,microrna的目标比率,microrna的定量测量,大小和亲和力的竞争目标40,41]。此外,我们报道了6个lncRNAs可以综合起来作为食管癌的预后预测的面板,包括LINC02575 LINC01087, LINC01816, AL136162.1 AC012073.1, AC117402.1。值得注意的是,一些先前的报道暗示的功能重要性这些lncRNAs癌症。例如,据报道,LINC02575促进喉鳞状细胞癌的增殖细胞(42]。LINC01087在乳腺癌中表达的高度43]。LINC01816发现促进甲状腺癌的迁移细胞(44]。因此,我们的研究结果仍需验证在未来通过体内和体外实验以及临床实践。

这项研究表明,6个lncRNAs一起可以作为食管癌预后的生物标志物面板。

6。结论

这项研究提供了一种新的生物标志物对预后的预测病人诊断为食管鳞状细胞癌。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。数据和材料在当前的研究中可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

CL设计项目。生理提出研究概念和写的手稿。外汇,黄金,ZZ进行搜索和下载和文献收集的数据。QM和决断力进行了生物信息学分析。HX构建执行的图形图像和数据图表和统计处理。

确认

本研究支持下的中日友好医院拨款2016号- 2 - qn - 20。

补充材料

补充表1:样品信息表S1所示。补充表2:表S2的基因表达数据聚集。补充表3:不同表达lncRNAs表S3中所示。补充表4:不同microrna表达表S4所示。补充表5:lncRNAs和microrna之间的交互网络表S5所示。(补充材料)

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