文摘

针对集团套索的挑战点球multicancer微阵列数据分析的方法,例如,提前将基因分成组和生物可解释性,我们提出一种鲁棒自适应多项式回归与稀疏集团套索点球(RAMRSGL)模型。采用重叠聚类策略,亲和力传播聚类,得到每一个癌症基因亚型,探讨了组织结构的每个癌症亚型和合并所有亚型的团体。此外,基于噪声的数据驱动的权重被添加到稀疏集团套索点球,结合多项对数似函数执行multiclassification和自适应组基因同时选择。急性白血病数据上的实验结果验证了该方法的有效性。

1。介绍

随着技术的发展,数据的规模不断增加,和迅速扩张的尺寸数据。数据等交易数据、用户评级数据,网络使用数据、基因表达数据和多媒体数据可以有成百上千的维度和更1]。因此,微阵列数据具有小样本的特点和超高密度(2]。微阵列数据的诞生可以诊断复杂的疾病,如癌症在基因水平。在使用的过程中基因表达数据诊断、基因被视为特征或属性,和组织样本标记为特定类型,如肿瘤组织和正常组织,各种癌症亚型。然后使用机器学习方法构造分类器预测新样本的类型(3- - - - - -6]。然而,只有少数癌症诊断任务密切相关的基因微阵列基因表达数据。因此,虽然与传统数据分类过程是完全一致的,癌症分类基于基因表达数据仍面临巨大挑战7,8]。

由于自动变量选择的特点,稀疏的回归方法(9- - - - - -13)吸引了大量的注意力在癌症诊断和基因的选择。解决的问题 正规化有偏见的基因选择和没有甲骨文财产,吴et al。13]在2018年调查中 正规化的逻辑回归高维基因选择的癌症分类。的分类性能,三DNA微阵列数据集的实验结果表明,该方法优于其他常用的稀疏的方法。为了解决这一问题,有高基因之间的相关性,提出了两阶段的逻辑回归Algamal和李12]2019年,旨在获得一种有效的基因子集分类功能通过结合高筛查方法作为过滤方法和自适应套索重量作为嵌入式的新方法。实验结果表明顶部选择基因是生物相关的癌症类型,用于癌症的分类使用DNA基因表达数据在实际临床实践。处理时间的临床变量的组织结构模型,Zhang et al。10]在2020年开发出了一种高维逻辑回归和介绍了集团smooth-penalty spline-penalty或组。这种方法很容易实现,因为它可以变成一群极小极大凹点球问题在某些转换。

元林(14)首次提出一组使用套索回归模型 - - - - - -规范处罚。集团套索(15- - - - - -17)可以生成interpopulation稀疏,即。,automatic identification of important gene groups. To identify several important genes but not all genes in the same group, Simon et al. [18)提出了稀疏集团套索。因为 - - - - - -规范处罚和 - - - - - -规范处罚引入模型,它可以生成两组间稀疏和社会团体内部的稀疏。通过引入加权基因coexpression网络分析和信息理论到稀疏集团套索,李et al。19]提出三个标准来评估基因内人口的重要性,然后提出了自适应稀疏集团套索模型。

一般来说,该集团套索方法依赖于早期的分组,所以重要的是要选择一个适当的分组方法。为此,提出了不同的算法。集群、最受欢迎、被广泛使用,第一个基因表达数据集出生和仍然是最广泛使用的20.,21]。此外,聚类方法可分为四类:基于原型的聚类(22,23],density-based集群[24,25),层次聚类(26,27),和谱聚类28]。对于基因表达数据,夏朗et al。29日通过链接内核)提出了一种聚类算法,这叫点击。单击算法利用图论和统计技术的紧密群体识别高度相似的元素,然后使用一些启发式的过程将内核扩展延伸到模块。加权基因coexpression网络分析(WGCNA) [30.)是一个发达的微阵列数据聚类方法,使经典的自底向上的聚类算法。而不是切片在一定的高度,就像传统层次聚类树,WGCNA使用一个动态切片算法,以确保生成的聚类树符合几个标准与凝聚力和分离。亲和力传播(美联社)是一个spectral-based弗雷和Dueck在2007年提出的聚类算法(31日]。美联社集群以数据点之间的相似性测度作为输入,然后自动识别一群高质量的聚类中心和相应的集群通过两种实际价值的连续传输数据点之间的信息。

有必要构建一个健壮的稀疏的回归模型对高维数据噪声(32- - - - - -35]。传统的最小二乘方法可能不会产生可靠的估计,而最小绝对偏差(小伙子)估计是一种有效的稳健回归方法。王等人。36]提出LAD-Lasso结合小伙子和套索,不仅可以估计参数,并选择变量同时也有很强的抵抗重尾错误或响应异常值。此外,LAD-Lasso很容易的参数估计和oracle属性。然而,小伙子损失并不适用于小残差,尤其是当没有沉重的尾巴错误和异常值,估计显示性能不佳。改善,Lambert-Lacroix和Zwald37]提出了一种鲁棒回归模型结合Huber准则和自适应套索点球。Huber标准也是一个有效的稳健回归方法。这是一个混合的平方误差相对较小的相对误差和绝对误差大的错误,这使得该模型具有良好的性能,无论残差的大小。缓解转换参数对性能的影响Huber套索,郑et al。38]提出的凸组合自适应套索和LAD-Lasso数据驱动的力量,即鲁棒自适应套索(RA-Lasso)。

有效地解决multiclassification问题,文森特和汉森39]介绍了稀疏集团套索点球成多项式对数似函数,提出了多项稀疏集团套索模型,开发了算法的解决方案。由于该模型采用随机分组的方法,获得团体不是生物意义。李等人。19提前]WGCNA用于集群基因,引入了聚类方法能够更好地解释基因的结构,然后提出了一种自适应多项式回归模型与稀疏重叠集团套索点球。尽管这些方法(40,41)可以解决multiclassification癌症诊断中存在的问题,如何构建一个健壮的多项式回归模型对噪声数据和如何使用噪音信息构建数据驱动的权重,进一步提高模型的鲁棒性是需要解决的问题。

本文以获得生物重要的基因簇对于每个癌症亚型,美联社集群用于集群三个提前急性白血病亚型noise-removed数据。噪声矩阵是用来构造数据驱动的权重,基于自适应稀疏集团套索处罚multicancer微阵列数据提出。此外,鲁棒自适应多项式回归模型与稀疏集团套索点球(RAMRSGL)提出了基于对数似损失,和正则化算法开发的解决方案。

其他论文的结构如下:在部分2,我们首先定义multiclassification问题,然后精心RAMRSGL模型。部分3通过实验验证该模型的有效性。部分4最后总结了整个论文。

2。问题和方法

2.1。预赛

因为癌症通常有不同的亚型,癌症诊断不仅需要确定一个病人得了癌症而且准确地识别类型的癌症。因此,癌症诊断可以建模为一个multiclassification问题。假设癌症 子类型和基因表达数据集 包含 样品, 和 是基因表达及其标签样本,分别。为了方便符号,让 和 表示样本矩阵和向量,其相应的标签。确认新样品的类型 ,我们需要建立一个决策函数 与 判别函数 ,也就是说,

一般来说,线性判别函数 是最广泛使用的。因此,建设的决策函数总是转化为求解最优参数的问题 和 每个判别函数。

上述回归系数可以由下面的套索通常解决模式42]: 在哪里 是正则化参数。通过使用 - - - - - -标准处罚,一些系数,对应的功能可以减少为零。选择功能组,元林(142006年]提出集团套索(GL)。 在哪里 和 的子集 - - - - - -th组和 表示的数 - - - - - -集团。生成两组间稀疏和社会团体内部的稀疏,西蒙等人提出的稀疏集团套索(单独的)182013年)。 在哪里 也是正则化参数。西格里碳素集团点球是套索的凸组合点球和组套索点球,可同时实现两种稀疏。实现自适应人口基因选择、李等人提出的自适应稀疏集团套索(ASGL-CMI)在2017年。 在哪里 是构建基于信息理论的重量。ASGL-CMI可以自适应地选择重要的基因选择人口通过引入具有生物意义的重量。

真正的基因表达数据集通常有一些缺失值,包含噪音,虽然当前模型忽略了一点。因此,本文致力于建立一个健壮的基因表达数据的分类模型噪声和有效识别与癌症相关的重要基因。

2.2。鲁棒自适应多项式回归与稀疏集团套索点球

首先,输入样本矩阵分解通过稳健的主成分分析。然后,采用重叠集群战略集群白血病的基因数据和噪声被美联社集群、和重量由使用噪声矩阵。最后,RAMRSGL模型根据聚类结果和体重。

2.2.1。鲁棒主成分分析

它假定基因表达数据 符合噪声分布,噪声通常是稀疏的。作为一种广泛使用的统计程序的修改主成分分析(PCA)、鲁棒主成分分析(RPCA)能够很好地对严重损坏的数据(43]。因此, 可以分解成一个低秩矩阵 和噪声矩阵 使用RPCA,即 在哪里 表示核标准,即。,the sum of its singular values; 表示 - - - - - -规范,即。,the sum of its absolute values. Due to 代表了干净的矩阵包含原文的信息和数据结构 代表了稀疏噪声矩阵,这两个组件的任意大小。

2.2.2。基因聚类

作为一个基于消息传递的概念聚类算法,亲和力传播(美联社)提供了一种新的方法来揭示基因之间的相互关系。让 是一个函数,量化任何两个基因之间的相似性 和 ,让 是一个函数,确定适合的方式 作为聚类中心吗 ,相对于其他候选人集群中心 ,,让 是一个函数,量化是多么合适 选择 作为聚类中心,考虑到其他点偏爱 作为一个聚类中心。根据弗雷和Dueck (31日),该算法执行以下更新迭代。

首先,责任更新发送:

然后,可用性是更新如下:

迭代执行,直到集群边界不变的迭代次数,或达到某种预先设定的迭代次数。的数据点 ,让 如果 ,然后,数据点 可以作为聚类中心;否则,数据点 被视为一个聚类中心的 。在美联社集群的实现中,我们使用-平方欧氏距离来衡量相似,指的是(31日为更多的细节。

考虑到每个癌症的基因亚型可能有一个特定的群体结构,采用重叠集群战略,美联社集群上执行的数据集群每个癌症基因。为了避免噪声的影响,干净的数据 分解得到的分组,具体过程如下:

步骤1。 分为 这些根据不同的样品标签。

步骤2。 对称度量利用皮尔逊相关系数矩阵构造。

步骤3。基于上述度量矩阵,美联社为每个类型的数据进行聚类样本来获得 组指标向量 ,相应的集团指定的向量元素的基因序列。

步骤4。扩大输入矩阵的维数 :

步骤4.1。根据 ,重新排列的列 ,然后让 矩阵 ;

步骤4.2。扩展维度矩阵 通过结合 由行。

第5步。该集团指数向量 根据特定群体构造序列空间扩张后的数据矩阵。让 表示的最大价值 ,也就是说,a total of 组了。

2.2.3。模型建设

因为每个基因重复 次扩展维度的矩阵 ,保持噪声之间的通信信息和数据空间的扩张后,噪声矩阵 应该相应地扩大。因此,重新排列的列 根据 然后让 矩阵 。扩展维度矩阵 通过结合 由行。显然,基因是越吵,不那么重要。不失一般性,我们使用以下基因可靠性准则: 在哪里 代表的重要性 - - - - - -th基因的 - - - - - -集团。根据收缩理论,更重要的是基因的回归系数应减少体重。因此,的重量 - - - - - -th基因的 - - - - - -th集团可以表示如下:

此外,权重向量 可以获得。

为 - - - - - -分类问题,回归系数对应于每个需要确定判别函数,所以总共 回归系数需要确定。考虑到每个判别函数系数对应于同样的基因应该有相同的重量,权重向量 应该是重复的 次获得 相同的行向量,这些 相同的行向量可以结合行获得以下 维度权重矩阵 ,也就是说,

利用噪声信息来评估每个基因的重要性,判别函数的系数可以自适应地调整。在本文中,我们介绍了权重矩阵 分为多级稀疏组套索点球并建立以下模型: 在哪里 和 正则化参数, 是系数矩阵, 是 - - - - - -矩阵的行 。

多项对数似函数不需要假定分布的数据,它可以直接模型分类的可能性,所以损失函数是用来估计经验风险。通过引入自适应多级稀疏集团套索点球成多项式对数似函数,本文提出以下的鲁棒自适应多项式回归与稀疏集团套索点球(RAMRSGL): 在哪里 指标函数,即,如果the sample belongs to class , ;否则, 。

multiclassification问题,惩罚项 使RAMRSGL选择重要基因群体判别函数。我们也使用分解构建数据驱动的权重噪声信息,使适应性基因选择在每个组。同时,通过引入到模型噪声信息,进一步提高模型的鲁棒性。

2.2.4。解决方案的算法

解决集团套索优化问题在一段时间,例如,Simila和切成小块44)开发了一个有趣的应用程序多响应线性回归。由于 - - - - - -规范点球不是可微的原点,集团套索算法不能用来计算一个解决稀疏集团套索优化问题。灵感来自梵高和汉森39),我们也采用块坐标下降算法,包括外,中间,和内部协调下降循环。

在这部作品中,提出RAMRSGL模型用于进行multiclassification问题和基因选择的多个癌基因表达数据。阐述了在算法的具体步骤1,这是使用R语言版本的实现MSGL工具包(https://github.com/nielsrhansen/msgl文森特和汉森提出的。的最大迭代提出将RAMRSGL模型 。此外,理论上证明了其收敛性,更多的细节在39]。

RAMRSGL算法的解决方案。
输入:样本矩阵 和它的标签 。
输出:最优系数 和预测的标签 。
1获得 和 通过分解 ;看到秒。2.2。1
2获取扩展矩阵 的 ;看到步骤4秒。2.2。2
3构造权重矩阵 ;看到情商。14)
4分 在训练集 和测试集 ;
5 foreach 做
6符合基于MSGL RAMRSGL模型工具包;
7得到了正则化参数 由十倍交叉验证;
8日结束
9确定模型的最优参数组合 ;
10提取的非零系数 最优模型,并确定相应的基因和组织;
11获得预测标签 的 根据情商。1);
算法1

虽然美联社聚类不需要事先指定聚类的数量,最后聚类参数的影响 ,点的参考程度是什么 作为聚类中心。这意味着更高的价值 是,这一点成为聚类中心的可能性。基因,因为每个数据点作为聚类中心的可能性相同, 设置为相同的值,表示是 。

3所示。实验

3.1。数据集

急性白血病基因表达数据集是由Golub et al。45),其中包含72个样本组成的7129个基因。根据(46),急性白血病的诊断可以视为tri-classification问题,38 b细胞急性淋巴细胞白血病(球),样品9的样本t细胞急性淋巴细胞白血病(高),和25个样本的急性髓系白血病(AML)。使用的数据预处理方法45初步选择),3571个重要基因。在这篇文章中,预处理数据用于实验,即。,一个包含72个样本数据集的3571个基因。数据被随机分为两个部分,三分之二的培训和三分之一的进行测试。为了确保类的平衡数据,25球样品,6高的样品,和17 AML随机选择的样本训练集,剩下的24个样品作为测试集。

3.2。聚类结果

美联社集群上执行球,高,AML,分别和美联社的热图的聚类图所示1。表1详细阐述了AP聚类的结果。根据聚类策略,采取默认的参考 在球类。自动分成3571个基因42集群,其中第二个集群最多的基因(252个基因),第一个集群最小数量的基因(基因)22日,和大多数其他的集群有100个基因。高班,默认的参考 自动拍摄,基因分为36个集群。在36个集群中,基因的数量变化很大,最大的集群包含347个基因和最小的集群只包含17个基因。在AML类,默认的参考 ,和基因分为41集群,包含273个基因的最大和最小的22个基因。认为每个集群作为一个整体,每个重复的基因作为一种新的基因。共有10713个基因是将获得的119个基因组织在一个特定的顺序。表1也报道事实的迭代算法,从中可以看出,美联社所有数据集上的聚类可以实现融合在一个有限数目的步骤。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
图1
AP聚类热图:(a)球,AML (b)和(c)。
表1
AP上的聚类结果球,高大,AML。
3.3。性能比较

本文提出RAMRSGL算法与自适应多项式回归与稀疏集团套索(AMRSGL)、多项式回归与稀疏集团套索点球(MRSGL)、多项式回归与集团套索点球(MRGL)和多项式回归套索罚款( - - - - - -规范先生)。RAMRSGL用于清洁进行实验数据得到的分解,提前和基因集群,美联社集群。其他四个都是测试原始数据的方法。WGCNA AMRSGL、MRSGL MRGL也用于基因聚类, - - - - - -规范先生事先不需要聚类方法。上面的方法有两个模型的前三个参数 和 需要确定。最后两个只有一个参数 来确定。

表2礼物选择基因的平均分类精度和平均数量10个实验与急性白血病数据集上的不同的方法,使用标准偏差在括号中。从表可以看出2这五个方法取得了较高的分类精度,达到94%以上。拟议中的RAMRSGL方法平均分类精度最高,95.8%,0.4%,0.8%,0.4%,和1.2%高于其他四个方法,分别。AMRSGL和MRGL取得一个理想的分类精度为95.4%,和 - - - - - -规范先生取得了94.6%的最低分类精度。RAMRSGL达到最小的标准偏差,表明该方法比其他方法更稳定。应该注意的是,选择基因的平均数量千差万别的五个方法。MRGL方法最基因选择,571.7的平均数量。选择基因的平均数量仅为21.7 - - - - - -规范方法和52.2先生RAMRSGL方法。综上所述,该RAMRSGL方法分类精度最高,高简单,这使得模型更容易解释。

表2
五个白血病数据集的方法的性能。

此外,进一步说明该模型的鲁棒性和AP聚类的有效性,实验结果的三种方法分解干净数据展示在表3。MRSGL和MRGL提前使用美联社集群集群基因, - - - - - -规范先生不集群。上面的参数选择方法是一致的。从表可以看出3,这三种方法的分类精度上干净的数据比以前更高,且变化相对较小。证明使用健壮的主成分分析模型可以提高性能。否则,预测精度的偏差表3高于该方法在表吗2,证明了该方法使用美联社集群是更健壮。基因的选择,实验结果MRSGL和MRGL方法明显不同于以往的平均数量的选择基因被显著降低。用更少的基因实现高精度的能力是很有吸引力的。后提前AP聚类用于基因聚类,更少的基因是由这些方法,这可能会受益于这样一个事实:美联社集群可以揭示基因之间的群体结构,从而达到更准确的基因选择。

表3
选择的基因数量分类准确性和分解的干净的数据。
3.4。基因选择

在每个实验中,我们可以看到在算法1,我们提取的非零系数 的最优模型,并确定相应的基因和组。通过选择基因出现在10 9次以上实验关键基因,RAMRSGL已经确定9关键基因在白血病数据集。七个基因复制选定的10倍,和两个基因复制选中的9倍。表4列表7基因和相应的组织序列,存在在每一个实验。此外,通过搜索这些基因在NCBI数据库中,这些7基因的功能注释表给出4。

表4
七个关键基因选择RAMRSGL白血病数据。

图2显示所选的热图七个基因在不同的样本。可以看出HSPB1和MIF基因有类似的表达在不同的样本,可以分为一组,虽然Srpr,斯里兰卡,DGUOK, LRRC14可以分为另一组。得出这些基因有类似的函数或共同参与一些基因通路。图3说明了火山情节为差异表达基因差异表达的基因有3571个,阈值的选择 。从图可以看出37筛选基因中,斯里兰卡的表情,Srpr, HSPB1,和DGUOK显著调节,MIF的表达,LRRC14, CDK1显著下调。基因的泡沫图中选择一个如图的实验4。从图可以看出4细胞通路参与这些基因主要包括病毒性心肌炎、肺结核、转录失调在癌症、造血细胞谱系,B细胞信号通路。此外,更多的这些基因参与肿瘤转录失调,和更多的参与病毒感染。


图2
聚类热图七选择基因。

图3
火山情节的微分表达式选择基因。

图4
气泡图选择基因。

与基因功能和文学相结合,阐述了五个关键基因与癌症之间的关系。

3.4.1。DGUOK

由这个基因编码的蛋白质负责嘌呤脱氧核苷磷酸化的线粒体基质。这种蛋白质磷酸化几个嘌呤脱氧核苷类似物用于治疗淋巴增殖性疾病,这磷酸化对模拟的有效性至关重要。吴et al。47发现DGUOK-AS1调节在宫颈鳞状细胞癌及宫颈内腺癌(塞斯克)组织。他们的研究还表明,DGUOK-AS1肝癌细胞系中高度表达,能促进宫颈癌细胞的增殖通过释放EMSY的电抗器,mir - 653 - 5 - p。

3.4.2。MIF

这个基因编码一个淋巴因子参与细胞免疫,免疫调节,和炎症。通过抑制糖皮质激素的抗炎作用,它调节巨噬细胞在宿主防御的功能。Osipyan et al。48发现MIF可以触发增殖蛋白激酶和phosphoinosinic酸3-kinase绑定CD74和其他受体信号通路。MIF的表达值的变化和活动状态的变化连接通路相关炎性疾病和癌症。

3.4.3。CDK1

由这个基因编码的蛋白质是一种对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的成员。这种蛋白质的催化亚基是高度保守的蛋白激酶复杂的有丝分裂期促进因素(强积金)中扮演着很重要的角色转换的G1 / S和G2 / M真核细胞周期的阶段。有丝分裂细胞周期蛋白结合蛋白的稳定和功能调节亚基。这种蛋白质的磷酸化和去磷酸化也扮演一个重要的监管作用,细胞周期控制。黄等。49]研究了CDK1在肺癌的机理,发现CDK1通过假设由NF-KB KB网站在其近端启动子。

3.4.4。Srpr

这个基因编码一个亚基的内质网信号识别颗粒受体和信号识别颗粒一起参与的目标和易位分泌蛋白质和细胞膜蛋白的信号序列。可变剪接导致多个转录变化。金等。50)发现Srpr表皮角化细胞中高度表达,调节角质细胞的增殖影响细胞周期进程。

3.4.5。HSPB1

这个基因编码一种蛋白质的小热休克蛋白(HSP20)的家庭。这种蛋白质起着重要的作用在许多细胞类型的分化。这种基因的表达与不良临床结果的多种人类癌症。编码的蛋白质能促进癌细胞的扩散和转移,同时保护癌细胞凋亡。Rajesh et al。51]建立了Fli-1 (Fli-1), Ets家族的一员,HSPB1发挥转录调控作用的基因。Fli-1结合结合位点的核苷酸残留GGAA 3、6和7中5 kb HSPB1上游地区。Fli-1致癌有关转换和upregulation无线电/ TMZR“绿带运动”。

4所示。结论

摘要鲁棒自适应多项式回归模型与稀疏集团套索点球算法及其解决方案,提出了基于鲁棒主成分分析和美联社集群重叠的策略。该方法应用于triple-cancer白血病的诊断,诊断的准确性高达95.8%,比其他先进的方法。此外,七个关键基因筛选出来,五个关键基因与癌症之间的关系阐述了结合基因功能和相关文献。在未来,将非线性问题进行了研究。

数据可用性

急性白血病基因表达数据集是由Golub et al .,可以下载https://www.kaggle.com/crawford/gene-expression。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作得到了中国自然科学基金(61203293,31700858)和河南省的科技项目(212102210140)。