hiv - 1整合酶抑制剂的分类和设计基于机器学习

文摘

一种关键酶在人类免疫缺陷病毒1型(hiv - 1)生命周期,整合酶(在)艾滋病病毒DNA整合到宿主DNA,已成为抗艾滋病药物发展的理想目标。共有1785个潜在的hiv - 1抑制剂是ChEMBL数据库的收集的,绑定数据库,DrugBank和PubMed,以及从40引用。数据库分为训练集和测试集的随机抽样。通过探索分子描述符和抑制活性之间的相关性,发现抑制剂的分类和具体的活动数据可以更准确地预测分子描述符的组合和分子指纹。分子指纹图谱描述符的计算提供了额外的基础信息,提高预测能力。基于训练集,两种机器学习方法,递归分区(RP)和朴素贝叶斯(NB)模型,用于构建分类器的hiv - 1抑制剂。通过试验验证,RP技术准确地预测noninhibitors抑制剂的82.5%和86.3%。NB模型预测88.3%抑制剂和87.2% noninhibitors相关系数为85.2%。结果表明,NB模型的预测性能略优于RP的关键分子片段也获得。此外,CoMFA活动和CoMSIA模型具有良好的预测能力都由探索结构活性关系,这有利于hiv - 1在抑制剂的设计和优化。

1。介绍

获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)是一个系统性的免疫功能紊乱综合症引起的感染人类免疫缺陷病毒(HIV)感染,诱发CD4细胞的破坏⁺T淋巴细胞(1- - - - - -3]。艾滋病病毒可分为两个亚型:HIV - 1(即。,艾滋病和hiv - 2的主要病原体。hiv - 1的特点是强烈的感染,快速突变,和高死亡率和可以通过血液传播,母婴,性交等。4- - - - - -8]。自1981年首例hiv - 1感染,全球艾滋病患者激增的数量(9]。根据2019年世界卫生组织(世卫组织)的数据,超过3800万人被感染,其中710万人已经死亡(10]。高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)是主要的临床治疗策略帮助的组合药物抑制逆转录酶(RT)和蛋白酶(PR),它可以减少病毒免疫系统的损害(11]。然而,hiv - 1的高变异性结果在HAART治疗效果不佳,导致耐药病毒株的出现。迫在眉睫的是确定新的目标和发展小说结构抑制剂(12- - - - - -14]。

这样一个有吸引力的和重要目标,hiv - 1整合酶()是一个重要的酶在hiv - 1生命周期负责将reverse-transcribed病毒基因组插入到宿主DNA通过3处理(3 - - - - - -P)和链转移反应(ST) (15,16]。与公关和RT,既没有已知的功能模拟在人类细胞也没有明显的细胞毒性的抑制剂(17,18]。波尔基因编码,hiv - 1在288年由残留的分子量32 kDa,可划分为三大类:n端结构域(被忽视的热带病,残留1-49)催化核心域(CCD,残留50 - 212年),和c端域(仪,残留213 - 288)19]。被忽视的热带病的锌指有利于整体酶的稳定性;适当的螯合DDE的主题(即。,Asp64, Asp116, and Glu152) in CCD with two Mg2⁺离子对维持高酶活性至关重要;连续油管作为病毒DNA的非特异性结合20.- - - - - -26]。

主要有十类hiv - 1抑制剂目前报道:diketoacids, diazonaphthalene衍生品,喹诺酮酸,嘧啶酮,硫氮thiozapine,聚羟基arylcyclic化合物,disulfoxide化合物,苯磺酰胺类、香豆素衍生物,salicylhydrazide衍生品等。27- - - - - -33]。Diketoacids最充分研究和最有前途的抑制剂对hiv - 1,显示出高效、高选择性、低毒性(34- - - - - -36]。diketoacid化合物的抑制机制而言,羰基和羧基组,分别与两个不同的Mg2螯合⁺离子,大大削弱了圣反应通过破坏metal-DDE认可。Raltegravir (RLT)是第一个在抑制剂药物通过FDA批准2007年,其次是elvitegravir (EVG)和dolutegravir(壳体)临床使用(37- - - - - -39]。在这里,所有三个属于diketoacid化合物。

大量的实验和理论研究都涉及IN-ligand识别,diketoacid化合物的抑制机制、分子修饰。两个重要的科学问题尚不清楚:(1)抑制剂报道很多,有一个好的分类方法来确定他们的活动吗?(2)如何有效地修改diketoacid抑制剂通过获得关键影响分子的团体活动,然后结合三维定量构效关系(3 d-qsar)结果?在这项工作,hiv - 1抑制剂首次收集建立个性化数据库;预测模型和关键组织活动影响活动都获得了递归分区(RP)和朴素贝叶斯(NB)模型;最后,基于结构和丙酮酸抑制剂对hiv - 1的活动数据,提出了一种3 d-qsar模型具有良好的预测能力(40- - - - - -42]。特别是,分子结构之间的定量关系(空间构象、静电等特点、疏水性、和H-bond)及其抑制活性研究,这将为有效的抗艾滋病药物的设计提供理论指导。

2。方法

2.1。制备的hiv - 1抑制剂数据库

既定的hiv - 1抑制剂数据库包含682抑制剂和1103年noninhibitors(总共1785个分子)。所有数据的结构和活性小分子从ChEMBL,绑定数据库,DrugBank PubMed和40最近引用。的值为4600μm是设置为定义一个抑制剂的标准。在数据处理中,1和0是用来描述抑制剂和noninhibitors,分别。所有小分子使用ChemOffice包附带Gasteiger-Huckel电荷,然后生成优化的最陡下降(1000步)和共轭梯度(1000步)算法基于考试力场SYBYL包(43]。收敛性判据小于4.182 kJ·摩尔⁻¹·纳米⁻¹对能源梯度。优化后续分子描述符的基础结构和分子指纹计算。

2.2。分子描述符的计算和分子指纹

分子描述符和个性化的分子指纹数据库元素都计算发现Studio 3.5 (DS 3.5)包。这里,总共13个分子描述符广泛用于ADME预测计算:采用明显的分配系数(logD) octanol-water分区系数(AlogP),可旋转的债券的数量( ),分子量(MW), H-bond捐助者的数量( ),H-bond受体的数量( ),氧和氮原子(的总和 ),极地表面积(PSA)、芳香环的数量( ),戒指的数量( ),分子溶解度(日志),分子分数极地表面积(MFPSA)和分子表面积(MSA) [44- - - - - -46]。

(即SciTegic扩展链接指纹。,FCFP, ECFP, and LCFP) and path-based ones (i.e., FPFP, EPFP, and LEFP) both were calculated using Morgan algorithm [47,48]。第一个字母的分子指纹,F / E / L,分别代表原子功能角色代码,日光原子不变量规则中使用的属性,和AlogP原子类型的代码。(即原子功能角色代码。,letter F) mainly includes the combinations of H-bond acceptor, H-bond donor, positive ionization, negative ionization, and aromatic with halogen elements. Letter E consists of the sum of connection number among atoms, element types, atomic charge, atomic weight, etc. Letter L is used to characterize the 120 atomic types involved in AlogP calculation. The second letter, C/P, respectively, stands for extended-connection molecular fingerprint and path-based one. The third and fourth letters are derived from the initial capitalization of the “finger print” word. Four-letter molecular fingerprints are often followed by Arabic numerals 4 or 6, indicating the maximum distance between atoms. As an important complement to molecular descriptors for drug-like compounds, molecular fingerprint parameters have been widely used in the classification and prediction of inhibitors and noninhibitors.

2.3。递归分区分类器

递归分区(RP)是一个分类统计方法可以直接预测抑制剂和noninhibitors决策树的形式,根据数据处理和复合生物活性阈值标准。深度和决策树的节点都是两个重要的参数,分别对应于整个事件的复杂性和判断过程(49- - - - - -51]。例如,当一个化合物是logD节点,其计算数据可以与阈值重新分区和分区然后recompared在下次RP节点,直到RP是不可行的继续树的底部。停止的标准分区是不能改善分类效果或剩余的样品太小了。树的深度而言,更大的价值,更好的训练数据的分类,尽管过度拟合的风险;较小的树深度表明训练集的特征识别的精度略低,和树显示新的数据集适应性好;一般来说,树的深度3 - 10是一个更合适的。按照黄金分割比例,数据库包含1485种化合物分为训练集和测试集包含300种化合物。决策树训练集的基础上,建立了模型预测的准确性是评价测试集的数据。

2.4。朴素贝叶斯分类器

除了RP方法,朴素贝叶斯(NB)模型也表现发展分类器来区分hiv - 1抑制剂noninhibitors (52- - - - - -55]。首先,向量( )成立,组件向量( , ,和… )分别是,计算得到的特征向量( , ,和… ),可以用来表示相应的分子描述符或分子指纹。根据贝叶斯定理,两个事件的条件概率和边际概率可以关联,见公式(1):

在这里,代表化合物的分类; 分类后的后验概率;训练集的先验概率获得; 的条件概率的化合物有一个特定的分子描述符; 代表了边际概率(或总概率)发生的特定的分子描述符。在NB模型中,每一个分子描述符是相互独立的,从公式(2)可以得到:

基于训练集的数据所需的所有系数公式(2)可以通过公式计算(3)和(4):

在这个工作中,所有化合物分为hiv - 1在抑制剂或noninhibitors。(+),(-)分别代表了先验概率分为抑制剂和noninhibitors。的后验概率复合抑制剂( )或noninhibitor ( )计算如下: 的边际概率 是一个常数,和的总和和= 1。

2.5。评估分类模型的质量

NB的预测能力和RP模型可以评估的参数,包括真正的阳性(TP),真正的底片(TN),假阳性(FP),假阴性(FN)敏感性(SE),特异性(SP), TP (PRE1)的预测精度,预测的准确性TN (PRE2)和马修斯相关系数( )。其具体计算公式如下:

2.6。三维定量构效关系

quinolinone酸一类抑制剂是hiv - 1的随机分为训练集(总共18个分子)和测试集(总共4分子),和他们的实验值变成了负对数形式(例如, 。根据三维定量构效关系(3 d-qsar)理论,相似的分子构象往往也有类似的生物活性。在这个工作中,复合# 2,已解决,具有良好的活动,是选为模板分子56]。构建3 d-qsar模型之前,所有分子都一致根据公共子结构互相重叠的原则,即在SYBYL-X1.3完成。此外,比较分子相似性指数分析(CoMSIA)和比较分子场分析(CoMFA)都是目前最广泛使用的两个3 d-qsar方法。为了建立CoMSIA模型,叠加抑制剂被放置在空间网格,和一系列的sp³杂化粒子探测器(如C⁺,CH₄H⁺,和H₂O)计算探测器之间的交互和抑制剂滚。基于不同空间坐标的探针,抑制剂得到的所有字段数据,包括空间域(S)、静电场(E),疏水领域(HD), H-bond受体(A), H-bond捐赠(D) (57- - - - - -61年]。与CoMSIA模型相比,CoMFA只提供信息和E字段。

偏最小二乘(PLS)方法用于训练集的回归分析。分析(厕所)方法是采用交叉验证来获得最优数量的组件(ONC)和决定系数 。基于ONC值,3 d-qsar noncross验证,建立的模型和一系列的参数包括相关系数 ,估计标准误差,均方根误差(RMSE) - - - - - -相应的测试值了。这些参数可以用来评估模型的稳定性和预测能力和预测分子的生物活性测试集(62年- - - - - -64年]。测试集的预测相关系数计算方程(11):

在方程(11),SD代表deviation-square和实验生物活性数据之间平均生物活性的测试集和训练集,并按指示误差平方的总和的预测生物活性实验生物活性的测试集。

3所示。结果与讨论

3.1。分类基于分子描述符

化合物具有类似生物活性通常有一些类似的分子描述符,如合理的亲水性和H-bond数量和体积。理论上,分子描述符可以用于分类抑制剂和noninhibitors部分。图1显示了八个分子描述符(即的分布。,logD AlogP兆瓦, , ,MSA, ,和MFPSA)。AlogP的分布范围从-13.707到13.333,平均为2.523。具体地说,682年的平均值抑制剂和1103年noninhibitors分别为2.608和2.470,分别。然后, - - - - - -测试是用来评估AlogP抑制剂和noninhibitors之间的显著差异。在95%置信水平,相关值的区别这两种类型的分子为0.274,表明这两个分布没有显著区别。同样,logD和同时也有高值分别为0.236和0.332。显然,这三个较高的分子描述符值不能用来区分hiv - 1在从noninhibitors抑制剂。

此外,其他五个分子描述符(即价值。兆瓦, , ,MSA和MFPSA)是相对较小的,最低为6.78^-14年,最高4.9⁴。考虑到相对分散分布和小重叠的这些参数,很明显,他们不能用于准确区分从noninhibitors抑制剂。

3.2。基于递归分区分类模型

根据上面的分析,使用一个分子描述符不能分类化合物。为了建立一个更精确的和可以理解的分类模型,值设置为分类的基础上,采用递归分区(RP)模型。在这个模型中,分子被分成越来越小的子集,最后介绍了决策树的形式。根据我们的实验中,RP模型的分类性能包含12个分子描述符和模型的分子指纹比只有分子描述符。所有的分子指纹,ECFP_6和FCFP_6都在训练集和测试集分类效果更好。相应的最高马修斯的相关系数是0.717和0.733,分别(见图S1)。基于分子描述符和ECFP_6 RP模型的敏感性和特异性分别为0.848和0.852,分别。抑制剂和noninhibitors的预测精度是70.3%和90.4%,分别。

在RP模型中,深度是一个重要的参数确定决策树的复杂性。一般来说,树的深度越大,越准确识别训练集的重要功能,但它也会增加过度拟合的风险;树树深度越小,越高适用性的数据集。图2显示了价值变化随着训练集和测试集树的深度,用于评估模型的响应能力。从训练集,值树深度的增加而增长。测试集的最多值达到0.748,当树深度9。为了避免过度拟合现象,RP模型的树深度设置为9是最好的选择。

表S1列出了决策树与树的深度报道9。在混合矩阵,实验数据和预测结果填在垂直和水平列,分别在0和1表示hiv - 1抑制剂和noninhibitor分别。基于上面的方程(8)和(9),预测精度的抑制剂和noninhibitors是0.825和0.862,分别与马修斯相关系数为0.722。

图3显示所有的细节决策树的深度9。可以看出,决策树有25内部节点和26个叶子。判别描述符包含7分子性质(AlogP ECFP_6 logD, MSA, ,MFPSA和兆瓦)和16个结构片段(F1…的F16)。这些16分子指纹有助于区分从noninhibitors抑制剂,具有积极的参考价值以下药物设计(见图S2)。

3.3。基于朴素贝叶斯分类模型

虽然得到的决策树RP模型简洁明确,这个方法对预定的高度敏感参数,它会导致假阳性(FP)和假阴性(FN)。进一步提高模型精度和做比较,我们使用朴素贝叶斯(NB)方法建立另一个新分类模型。NB分类的过程就是找到特性与分离能力以公正的方式,它不涉及参数拟合和调整作为一种无监督学习方法。

表S2显示不同参数组合的影响在NB的测试和训练集的分类。至于模型只是基于分子描述符,敏感性,特异性,训练集的值分别为66.9%、71.9%和0.561;而测试集分别为60.5%,78.4%和0.57,分别。考虑到马修斯系数是不满意,其他几个类型的NB模型也由结合分子指纹图谱和分子描述符,并分类性能明显改善。

同时,ECFP_6选择比较RP和NB模型之间的预测性能。表1显示了NB的交叉验证分类、TP, FN,《外交政策》,627年NB模型和TN值,55岁,210年和893年,分别。事实证明,抑制剂的预测精度是0.883,和noninhibitors是0.872;相关系数NB的价值模型为0.852,略高于RP模型(见表S1),这表明NB模型的预测能力较好。

像RP模型,NB分类还可以提供独特的结构(即关键片段。某些化合物的分子指纹)。分子指纹可以转化为二维碎片,艾滋病的hiv - 1抑制剂的设计。图4显示了前20名潜在有利的分子指纹的hiv - 1抑制剂通过NB分类。最有利的片段包含氮氧杂环化合物(如恶唑环和吡啶环),提供基于抑制机制对分子设计和配体结构。此外,oxygen-sulfur双键,氮氮双键,嘧啶环出现在不利的片段(见图S3应该过滤掉),提高筛选效率的hiv - 1抑制剂。

3.4。Quinolinone酸抑制剂的分子设计

图5显示结构和22 quinolinone酸抑制剂,18抑制剂被随机选择到训练集建立三维定量构效关系(3 d-qsar)模型。在预处理步骤3 d-qsar分析,构象quinolinone酸抑制剂(参见图重叠相当不错S4),它奠定了基础为后续建立好的模型。

至于CoMFA模型(见表S3),旨在相关系数( )和noncross-validated相关系数( )分别为0.864和0.969。均方根误差(RMSE)为0.020,并结合高预测相关系数( )证实了该模型的合理性和可靠性。根据CoMFA模型、空间领域的贡献率(S)和静电文件(E)分别为68.6%和31.4%,分别。它表明S具有重要影响quinolinone酸抑制剂的抑制活性。在CoMSIA模型中,年代的贡献率,E、H, D,和分别为7.4%,13.2%,16.9%,45.7%,和16.8%,分别,这表明H-bond捐助者quinolinone酸抑制剂对他们的活动有很大的影响。然后,训练CoMFA和CoMSIA模型都是用来预测分子的活动图测试集6显示了实验之间的相关性和两个模型的预测值。它可以发现,相关系数大于0.9,预测和实验数据之间的偏差小于1,这证明了两种模型的可靠性。此外,一些个人的结果非常符合他们的实验数据,如化合物4、7、10、14 CoMFA模型以及化合物4和10 CoMSIA模型。

上面所提到的,这两个模型相互补充和验证,它提供了一个重要的想法在hiv - 1抑制剂的设计。图S5显示了CoMFA和CoMSIA等值线图quinolinone酸抑制剂,化合物2作为模板和轮廓线截断是80%:20%。的年代,有大的黄色和绿色块抑制剂,表明引入大卷组在相应地区不利于和有利于抑制活性的增强。黄色块酮广泛分布,羧基,氯原子;氮原子附近的绿色块聚集;这一定程度上证实了化合物10和11为什么更好的抑制活性。在电子领域,酮基附近的蓝色区域表示引入带正电的组织是有利于提高抑制活动;附近有一个红色方块氨基,所以引入带负电集团分子设计中应充分考虑。H-bond是最重要的一个非键的药物分子和受体之间的相互作用,这是药物具体识别和生物活性的关键。在H领域,几乎所有的疏水链周围的灰色块,和疏水基团的引入将减少抑制活动。至于D领域,青色代表H-bond捐赠地区,引入羟基或羧基有助于提高抑制活动。 In the A field of CoMSIA contour map, the red blocks near the carboxylic acid group and the contralateral nitrogen atom are mainly H-bond receptor rejection regions, and the introduction of H-bond receptors is strictly prohibited.

基于上述分析和先前的研究,一些设计建议提出了改善quinolinone酸抑制剂的活动:(1)beta-carbonyl羧酸的结构是严格保存,这是维持其活动的关键;(2)氨基N原子的,长脂肪链(尤其是带负电,如羰基)建议;(3)H-bond捐助者(如氨基或羟基)可能考虑quinolinone二苯基甲烷的一面。客观,分子动力学(MD)模拟和生化酶实验仍需要进一步验证上面的分子设计思想。

4所示。结论

一个数据库包含1785的hiv - 1抑制剂分子结构和生物活性数据建立了第一个。分子描述符和抑制活动之间的关系是通过RP和NB方法系统研究的。两种分类模型的预测性能的基础上,结合分子描述符的分子指纹比基于单个分子描述符。通过分析关键片段从分子指纹,氮含量环恶唑、吡啶环引入后续抑制剂修改建议。

最后,CoMSIA和CoMFA模型具有良好的预测能力( )都建立了通过选择quinolinone酸抑制剂对hiv - 1。根据等高线地图和NB的有利的组织分类,一些设计改进抑制剂的活动提出建议。特别是,建议引入长脂肪链(尤其是带负电,如羰基)的N原子氨基酸组,以及H-bond捐助者(如氨基、羟基和氮氧杂环化合物)到quinolinone二苯基甲烷的一面。这项工作为分类和分子设计提供了一些理论指导的hiv - 1抑制剂。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

伦理批准

没有人类/动物被用于研究,是本研究的基础。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突,金融,或以其他方式。

作者的贡献

Junlin周,胡安,和联鑫鹏同样这项工作。

确认

这项工作得到了中国国家重点研发项目(2018 yfc1602101),中国国家自然科学基金的资助(31600591和31600591),重庆项目的环境材料与修复技术重点实验室(CEK1803)、四川中医药的科学特别基金管理(2018 kf006),和成都科技项目局(2016 - xt00 - 00023 gx)。

补充材料

图S1:C决策树的值基于分子描述符和分子指纹在训练集(a)和(b)测试集。图S2: 16个主要从决策树的深度9获得的指纹。图S3:潜在不利的hiv - 1抑制剂分子指纹结构来源于朴素贝叶斯分类。图S4:结构叠加在训练集quinolinone酸抑制剂。图S5: CoMFA quinolinone酸抑制剂和CoMSIA等高线地图:(a)空间领域,(b)静电场,(c)疏水,(d) H-bond捐赠领域,(e) H-bond受体。表S1:决策树与树的深度报告9。表S2:影响不同参数组合的测试集和训练集朴素贝叶斯分类。表S3: CoMFA和CoMSIA模型的统计参数。(补充材料)

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