文摘

临床过程对轻度认知障碍(MCI)主要是基于临床记录和短的认知测试。然而,低怀疑和困难理解测试的否决使诊断准确性很低,尤其是在初级护理。人工神经网络(ann)是适合的设计计算辅助诊断系统,因为他们的特征生成变量及其学习能力之间的关系。追求,工作的主要目的是探索的能力混合ANN-based系统为了提供一个工具来协助临床决策,促进了一个可靠的MCI估计。模型设计与变量通常在初级保健,包括Minimental状态检查(MMSE)、功能评估问卷(FAQ)、老年抑郁量表(GDS),年的年龄和教育。这将是有用的在任何临床设置。其他重要的目标,我们的研究是比较ANN-based的诊断渲染系统和临床医生。128例MCI和203名对照样本选择的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)。ANN-based系统发现最优变量组合,AUC,敏感性,特异性和临床效用指数(崔)计算。安的结果进行了比较与医学专家包括两个家庭医生,神经病学家和老年医学专家。 The optimal ANN model reached an AUC of 95.2%, with a sensitivity of 90.0% and a specificity of 84.78% and was based on MMSE, FAQ, and age inputs. As a whole, physician performance achieved a sensitivity of 46.66% and a specificity of 91.3%. CUIs were also better for the ANN model. The proposed ANN system reaches excellent diagnostic accuracy although it is based only on common clinical tests. These results suggest that the system is especially suitable for primary care implementation, aiding physicians work with cognitive impairment suspicions.

1。介绍

人口老龄化趋势的上升是一个巨大的社会和经济挑战,因为高流行的非传染性疾病(1]。痴呆、阿尔茨海默病(AD)作为它的主要原因,和认知障碍(CI)是一个公共卫生挑战。

MCI的概念提出了组病人只显示中间认知赤字正常衰老和痴呆之间的阶段,没有重大功能的影响(2]。这些病人目前的转换与痴呆的风险增加,每年5至10% (3]。这个数字目标人口作为早期检测的关键目标和措施的引入可能会推迟其进步。MCI的早期检测也被认为是有益的,因为它允许在初始阶段治疗,可以延长患者的自主权和减少不确定性的家庭和病人。作者在这一领域做出了建议未来的研究,主要集中在利用和开发适当的功能和它们的神经心理测量和组合将提高诊断精度(4]。

CI诊断过程通常是由全科医生。检测水平在初级保健设置仍然很低,特别是对于MCI (5]。诊断协议主要基于临床记录和短的认知测试,但低的怀疑指数等障碍或困难理解的碎屑导致低水平的诊断准确性。此外,在CI,健康老龄化的发展广告,通过MCI,并不完全符合线性模型(6),留下了一个相当复杂的问题,非线性特征。解决这些缺点,基于神经计算近似检测提出了MCI。

人工神经网络可以被定义为一种认知信息处理结构(大规模并行动力系统)基于模型的脑功能旨在与环境交互。他们是由高度相互关联图拓扑计算元素。最吸引人的属性是它的学习能力。安行为出现结构性变化由当地学习规则,并概括的能力。他们可以捕捉高维输入并生成训练集的输入和输出之间的关系。此外,该数据驱动的过程也捕捉到了相似的输入导致的概括。他们可以近似任何实值函数映射和面临的任务接近过程被认为发生在大脑。

人工神经网络可以在水平后的三个特征:连接拓扑中,神经动力学,和学习。连接拓扑显示的形状不同的神经处理元素彼此相互连接(7]。神经动力学覆盖本地信息处理由单位(7]。学习是一个系统的能力从环境中吸收信息,而不需要外部系统编程。网络的学习过程产生的变化,为了达到一种新的更有效的应对特定的任务。

提出了多个计算和数学方法在痴呆的诊断7,8),创建一个有趣的科学领域广泛存在的作品。一般来说,大多数的研究集中在开发检测的存在或缺乏痴呆,通常的广告,或执行两种类型的痴呆之间的鉴别诊断,或广告与MCI诊断(9- - - - - -11),或在纵向研究,识别与MCI向AD转换的12,13]。

在这篇文章中,我们介绍一个不同的和创新的提议,这是针对也许最有效的干预,即MCI的估计。我们的建议的主要贡献如下:使用人工神经网络,我们提供一个工具来协助临床决策,促进了一个可靠的MCI估计,简单和多通道诊断标准。它是有用的在任何临床但尤其是在初级护理。我们的模型提供了性能水平高于正常获得临床和/或计算方法。这些水平也高于阈值的诊断精度,建议最优考虑生物测试如广告生物标志物(4,14]。

这项工作的主要目的是探索的能力混合ANN-based系统区分健康对照组和MCI患者。第二个目标是比较ANN-based系统和内科医生的临床诊断。

2。材料和方法

2.1。数据集和特征选择

本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(http://adni.loni.usc.edu)。ADNI于2003年推出的公私合作伙伴关系,由首席研究员迈克尔·w·维纳。ADNI的主要目标是测试是否连环磁共振成像(MRI),正电子发射断层扫描(PET),其他生物标记,可以结合临床和神经心理学评估衡量轻度认知障碍的进展和早期阿尔茨海默氏症。ADNI也是一个全面研究成像和组学的广告(15]。

ADNI数据库包括不同的广告和MCI诊断组。主题选择标准给出了ADNI协议。我们的数据集包括三个常用的神经心理测试的分数以及多年来的教育和年龄,相对于203名正常对照组128例揭示了MCI。诊断工具,本质上是一个致力于认知和功能评估,在MMSE (16],FAQ [17],GDS (7]。

表1描述了一些关于人口的信息特性,测试结果,和教育水平的受试者。数据集分割在两个部分:一套培训255人,与76年测试集。都有类似的统计特征,平衡在MCI受试者和正常控制比例。

表1
特征的主题:人口统计学特征,教育水平和测试对象的结果。SD:标准差;YOE:多年的教育。

我们提出有效的系统的设计,简单,快速检测MCI,仅使用一组减少临床标准常用在初级护理。这一目标是通过加入一个简单而强大的特性选择方案,包装器方法(18与神经计算方法。这个方法使用一个安作为适应度函数,寻找最好的特征空间的特征子集。包装器方法提供了一个简单但强大的方法来解决特征选择的问题,尽管它是计算更加复杂,需要更多的执行时间比其他的特征选择方法。消除向后搜索策略被应用,有两个限制:必须两个输入向量的最小尺寸,和所有的输入向量必须至少有一个诊断标准。共有24种不同特征向量。使用这种方法,因为其简单性和普遍使用,和所有可能的特征子集的生成空间发展不是太大;因此,搜索是不计算困难。

2.2。Counterpropagation网络

模块化神经网络(MNN)的基础依赖于单个神经网络的可能性可以自由结合其他类型的人工神经网络。每一个单一的神经网络可以被视为一个模块。多神经网络的一个重要方面是它的生物背景,生物神经系统也具有网络的层次结构的组合。模块化神经网络通常更强大的比平非结构化(19]。在这些网络的关键思想是解决复杂问题更简单、更快、更易于管理的方式(20.]。其中的一个非常有效的模块化网络Counterpropagation网络(CPN) [21,22]。

Counterpropagation网络(CPN)是一个混合模块化神经网络(21]。它被视为Kohonen近似的延伸和由一个网络层次结构,每一个专业不同的任务,通过使用与自然系统的相似之处。尼泊尔共产党面临着分类过程以模块化的方式使用不同的学习算法。网络使用自组织学习的一个部分的量化过程初始输入,然后,一个监督学习计划时,处理歧视过程执行的网络(20.]。

因此,尼泊尔共产党是一个模块化的神经结构的两个独立学习级联层(图1)。第一层是竞争力,Kohonen自组织映射(SOM)。它产生的集群输入空间,保留其拓扑结构,这是一个有关 - - - - - -维泰森多边形法图和地图的空间维数降低,通常两个。SOM提供了一个输入层与输出层有full-connectivity通过兴奋性连接。组织在一个输出层 - - - - - -维空间匹配所需的地图形式。这个输出层的特点是节点之间的邻里关系存在,通常从一个正方形或六角晶格形状或其他几何形状。这一层甚至可能thyroidal连接结构。所有的单位在这一层中同时存在抑制性神经邻居之间的横向联系,以及兴奋性self-connections。表示连接那些促进竞争过程,并同时寻找获胜神经元。其神经动力学在实践中通常由进行简化的欧几里得距离输入和神经元模型(方程(1)和方程(2))。中标单位是一个最近的(更高的相似性)的输入向量。


图1
Counterpropagation网络结构。

无监督学习过程属于赢家通吃的类别,类似于简单的竞争学习的过程。主要变化是突触权重的修改,这不仅影响了获胜神经元也在较小程度上的神经元在赢家的社区 ,因此能够生成拓扑关系(方程(3))。

这个神经结构的一个有趣的方面在于节点之间的邻里关系,和学习率是时间的函数。他们在培训期间减少。

Grossberg层进行第二阶段的尼泊尔共产党。它的神经动力的SOM输出的线性组合。每个单元在这层迅速达到一个平衡值等于实际重量的价值赢得竞争层的单元,连接后(方程(4))。

一个阈值在这些输出单位可以建立在分类过程。当单元的激活值大于阈值,输入模式被认为是属于类的,这是由单位表示。管理这个阈值允许网络进行调优,导致分类器有不同的敏感性和特异性。

这一层使用outstar学习(23]。一个简单的梯度下降法在这个成本函数提供了必要的重量更新(方程(5)) 在哪里 是想要输出的值 神经元和 是学习速率。

该模型获得的优势主要在于减少复杂性对等效单片模型,允许同时训练两层,增加强度和增量生成应用程序的角色,及其在计算时间。计算速度的增加实现因为简化的自组织阶段20.]。

cpn的不同配置,所有24对应的特征向量,是由不同的参数。SOM六角和广场社区,环形和/或平面连接结构,。Grossberg层的阈值选择在这样一个方式,敏感性和特异性的值为每个网络是最相似的可能。尼共输入空间是规范化和扩展到线性格式。

2.3。性能的措施

该诊断系统的有效性决定使用不同的绩效指标:敏感性、特异性、准确性,接受者操作特征(ROC)曲线,ROC曲线下的面积(AUC)。

错误的分类器在一个特定的范围,如医疗环境中,会导致不同程度的重要性。两个措施,敏感性和特异性,一般用来考虑这种差异诊断的重要性。灵敏度的概率是一个测试结果时将积极疾病存在(真阳性率(TPR))和特异性的概率是一个测试的结果将在没有负面的疾病(真阴性率(TNR))。二元分类器的上下文中,这些措施是等价的计算精度。

应该承担的另一个方面比较分类器时,或当他们的性能分析的精度调整分类器的参数,因为它们影响检测TPR和TNR。使用ROC曲线(24这个评估)是一种好方法。中华民国是一个二维的图形表示的敏感性和( )根据分类器如何鉴别阈的变化。阈值在这指的是尼共Grossberg层工作。AUC是一个很好的适合分类器和用于这项工作。AUC是统计上的一致和歧视措施比精度(25]。

为了评估我们的建议的临床价值对于认知和功能的同时利用措施,临床效用指数(崔)[26)和相应的最优截止在每一个FAQ, MMSE和GDS测试也被使用。通过这种方式,我们认为临床诊断系统的适用性,在同样的意义上的临床适用性测试(27]。

为了定义一个临床有价值的诊断测试或诊断系统,高价值的阳性预测值和高灵敏度值是必要的。在一个正式的方式,积极效用指数(规则准确性)是一个产品的敏感性和积极的预测价值,和负面效用指数(排除准确性)是一个产品的特异性和消极的预测价值。崔崔崔定性等级(+和-)已经提议,改编自kappa协议(26,27]给出一个分数转换成定性的成绩如下: , , ,和穷人效用< 0.49 (28]。

最后,我们也相比该方法达到MCI的可靠和快速诊断,在医生的表演。具体地说,一个神经学家,是一位老年病学专家,和两个初级护理医师。所有的医生都是蒙蔽对病人和他们的诊断是基于ADNI量表得分,完全相同的数据作为混合安。

3所示。结果与讨论

本节中给出结果显示该诊断系统的功效。表2显示的结果尼共配置通过应用一个包装器方法,下令从凸民国的AUC值最高。最优尼共配置发生与MMSE,常见问题,和年龄输入组合,达到95.11%的AUC,而相同的组合,但是没有年龄,稍差,AUC的94.2%。这个结果比沟通的MMSE和FAQ参考书目(26,29日]。最优组合是高于推荐诊断精度的阈值水平被视为一种生物标志物的生物测试广告(14]。崔值最好的尼共配置在良好临床实用程序的范围( ; )米切尔规模来衡量,确认这个提议的美好。

表2
结果尼共系统使用不同的输入组合包装器方法。AUC:面积中华民国;Acc:精度;森:敏感性;程控:特异性;YOE:多年的教育。

见表2,最好的组合通常包括常见问题解答。这可能似乎矛盾的,当考虑到日常的保存是一个公认的标准的MCI的定义。然而,ADNI数据库可能overdimensioned功能的学位水平受到影响,必须考虑其影响。GDS是输入变量的贡献最少的信息识别MCI。

相应的最优截止在每一个FAQ, MMSE和GDS测试也被计算。这些碎屑允许我们评估个别诊断仪器的功效反对我们的建议,同时利用认知和功能的措施。如表所示3,他们的价值观比由CPN-based系统相结合两种诊断标准及还考虑年龄的风险因素。这些结果也可以观察到在不同尺度的截止的ROC曲线(图2)和凸ROC曲线的两个最佳CPN-based诊断系统(图3)。最优分和医学专家的结果曲线根据表上的表示2。很明显,尼共明显优于截止点的测试,超过6%以上,对最好的分界点病例和39%的最糟糕的情况下,考虑到AUC值。对于敏感性,CPN-based系统也更好,6.33%以上常见问题的敏感性,10%的患者,66.67%以上的GDS。同样,尼泊尔共产党系统显示了崔比单独一个对应于每个测试。FAQ是唯一的措施,达到了崔+良好的水平,-0.6944(表3)。

表3
比较的结果最优尼共系统与截止点尺度和医学专家的专业医师(神经学家和老年医学专家)和初级保健医生。AUC:面积中华民国;Acc:精度;森:敏感性;程控:特异性;PCP1 PCP2:初级保健医生。

图2
ROC曲线的测试集和截止点不同的测试。

图3
ROC曲线的测试集和最佳尼共系统。

最后,如表所示3尼共系统优于临床结果。最好的灵敏度是通过神经学家,86.7%,老年医学专家和最好的特异性和准确性,分别为93.48%和78.95%。另一方面,初级医生实现最低的敏感性和特异性的价值观。这些结果可以解释为MCI患病率,这是更大的比老年神经病学磋商的或在初级保健。所有医生的崔也比尼共系统。从我们的系统也值得注意的更好的结果30.,31日]。发生这种情况即使我们的模型简单,使用微创至关重要的标准,在更便宜的成本和在所有临床使用范围的可能性,主要和专业护理。

4所示。结论

我们有所有提出的目标,和重要结论也达到了,在这工作。我们设计了一个智能系统,基于混合神经网络,提供一个工具来援助在MCI的可靠检测,诊断,在初级保健设置。它是建立在认知和功能域的评价,考虑年龄和学术研究修改因素。

的组合MMSE、FAQ和年龄导致最佳的诊断性能(32]。拟议的尼共系统提高了其他作者的统计方法获得的结果。我们的方法提供了更大的控制敏感性和特异性之间寻找一个平衡。它使用多通道的同步使用诊断标准,确认有效性高于每个单独的测试。我们的建议克服了方法论的挑战,如管理策略的选择、计算的否决,这是使用多个测试时。它提供了证据表明,年龄是更重要的比为改善学术研究MCI的检测。尼共诊断系统性能并没有阻碍医师偏见,提供更高的可靠性。

我们建议,根据我们的研究结果,最好的解决方案来解决MCI检测在初级保健设置和神经学的一般磋商和老年病学是使用系统将基于混合神经网络的辅助诊断手段。系统的使用超出否决的使用在不同的认知测试。这个提议的场景下,可以规范检测MCI诊断标准,目前没有在MCI诊断以及广告。这个工具还可以提供标准化的诊断程序,加速时间协商,减少诊断的不确定性的程度,这是一些限制块的初级保健医生的诊断工作。因此,这个工具可以特别适合在初级保健,这是病人进入大多数卫生公共系统。它也可以用于认知障碍的筛查和早期诊断。使用这个工具在MCI诊断是e-Health时代的扩张的一部分。

我们的研究表明,计算智能方法的使用在设计的临床诊断决策系统帮助认知障碍和痴呆的设置是有益的。这些结果非常有前途的技术,鼓励我们继续研究沿着这条线。类似发生在临床实践中,从不同的访问可以使用纵向信息集成到人工神经网络改进计算模型的精度和可靠性,所以我们建议提高我们的进步通过引入纵向设计和扩展到双峰诊断微分,广告存在的地方。的研究特别感兴趣,因为那一刻的MCI诊断可能是最有效的干预和点重要的使用对公共卫生计划。这种早期诊断会导致延迟从痴呆的临床前阶段发展到成熟的临床综合症。

数据可用性

本文的数据用于制备得到的ADNI数据库(http://loni.ucla.edu/ADNI)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。完整的清单ADNI调查人员可在http://loni.ucla.edu/ADNI/Collaboration/ADNI \ _Authorship_list.pdf。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

数据收集和分享这个项目由阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)(美国国立卫生研究院的资助U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部奖号码w81xwh - 12 - 2 - 0012)。ADNI是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过慷慨的贡献如下:AbbVie,阿尔茨海默病协会;阿尔茨海默氏病药物发现的基础;Araclon生物技术;BioClinica, Inc .);生原体;百时美施贵宝公司;CereSpir, Inc .);Cogstate;卫材公司; the Elan Pharmaceuticals, Inc.; the Eli Lilly and Company; the EuroImmun; the F. Hoffmann-La Roche Ltd and its affiliated company Genentech, Inc.; the Fujirebio; the GE Healthcare; the IXICO Ltd.; the Janssen Alzheimer Immunotherapy Research And Development, LLC.; the Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC.; the Lumosity; the Lundbeck; the Merck & Co., Inc.; the Meso Scale Diagnostics, LLC.; the NeuroRx Research; the Neurotrack Technologies; the Novartis Pharmaceuticals Corporation; the Pfizer Inc.; the Piramal Imaging; the Servier; the Takeda Pharmaceutical Company; and the Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the National Institutes of Health (https://www.fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病治疗的研究是协调在南加州大学的研究所。ADNI数据传播的神经成像实验室在南加州大学。