PAR2发起人Hypomethylation调节PAR2基因表达,促进肺腺癌细胞进展

文摘

客观的。Protease-activated受体2 (PAR2)也称为F2RL1 G protein-coupled受体与癌症的发生密切相关。DNA甲基化是一个重要的机制调节基因表达,而PAR2启动子甲基化是被证明是参与癌症发展。因此,本研究试图阐明PAR2的分子机制介导肺腺癌(LUAD)进展,通过识别PAR2启动子甲基化对LUAD细胞进程的影响。方法。协会与PAR2 PAR2启动子甲基化的基因表达和LUAD患者的预后进行分析通过生物信息学分析。PAR2启动子甲基化和基因表达在细胞水平上使用methylation-specific PCR测定,存在,免疫印迹分析。5-AzadC DNA甲基转移酶抑制剂用于治疗细胞评估PAR2基因表达改变。细胞生物学行为在PAR2超表达是通过MTT特点,伤口愈合实验,Transwell化验。结果。生物信息学分析显示,PAR2 PAR2基因表达启动子甲基化是负相关,而PAR2基因表达启动子甲基化和低表示有利LUAD预后。此外,原来PAR2提出调节表达和hypomethylated LUAD细胞启动子。此外,PAR2基因表达在细胞接受5-AzadC升高,增殖,迁移,入侵细胞的功能与5-AzadC或高PAR2基因表达均增强。结论。总之,PAR2发起人hypomethylation强化LUAD细胞恶化,进而影响LUAD患者的预后。

1。介绍

肺癌是最常见的癌症之一,全球癌症死亡的最重要原因(1),而高转移被认为是主要因素导致肺癌的死亡率相对较高。一项研究表明,由肿瘤细胞分泌的蛋白酶以及相邻的非癌症细胞是肿瘤转移的关键行动(2]。Ubiquitin-specific蛋白酶7,例如,被认为是能够诱导骨肉瘤转移,和另一个膜丝氨酸蛋白酶ST14被认为是参与乳腺癌的发生(3,4]。此外,有证据显示,kallikrein-related肽酶6 (KLK6)和胰蛋白酶,两个丝氨酸蛋白酶家族的成员,可以激活protease-activated受体2 (PAR2)来提高肺腺癌(LUAD)细胞的增长,从而促进癌症恶化[5- - - - - -7]。鉴于上述研究,我们认为PAR2丝氨酸蛋白酶的重要受体也参与调节肺癌发展。

PAR2, G protein-coupled受体(8),被认为是与微管调节、细胞生长、炎症、病态的侮辱,和其他生理过程(9,10]。在各种癌症,在肿瘤发生中PAR2还显示值。报道,PAR2表达式在卵巢癌、宫颈癌、肺癌显著调节(11- - - - - -13],它有助于加速癌症恶化通过增加肿瘤细胞增殖,迁移和入侵13- - - - - -16]。至于LUAD,也存在与PAR2链接。一项研究发现,通过调节表皮生长因子受体(EGFR)相关的信号,PAR2可以诱导LUAD A549细胞的增殖,而且还透露,PAR2能增强细胞迁移能力通过抑制mir - 125 b¹⁶。然而,尽管PAR2致癌的作用,在一些研究确定,具体分子机制LUAD需要进一步讨论。

巨大的研究验证基因的存在exogeneity变更CpG岛甲基化在人类癌症17,18]。在肺癌中,DNA甲基化在肿瘤发生的基因在早期临床诊断和观察与疾病进展逐渐增强。此外,大量的甲基化基因在癌组织被发现是密切与肺癌的发生。因此,研究关于PAR2启动子甲基化之间的相关性和LUAD细胞生长和迁移的重要的意义。

在目前的研究中,我们应用生物信息学分析,发现在LUAD细胞,PAR2启动子甲基化与PAR2基因表达呈现反向相关,也与LUAD患者的预后有关。因此,我们推断PAR2启动子甲基化水平可能调节增殖,迁移,入侵和其他细胞恶性行为通过影响LUAD PAR2基因表达水平。在未来,PAR2可能成为生物标志物用于指示LUAD恶性发展,这是LUAD诊断和治疗的重要意义。

2。材料和方法

2.1。生物信息学分析

有关甲基化(肿瘤: ;正常: )和mRNA文件(肿瘤: ;正常: )从TCGA-LUAD访问数据集用来进行生物信息学分析。甲基化测序平台是人类甲基化illumina公司450。所有配置文件被转换为数据矩阵表达式。R包“limma”是用于数据标准化,和Wilcoxon rank-sum测试采用与微分屏幕基因启动子甲基化和基因表达。包“MethylMix”顺序申请识别候选methylation-driven基因符合标准 ,调整 ,和 。相关分析启动子甲基化/ methylation-driven基因的基因表达的兴趣和LUAD患者的预后都使用了“生存”包。

2.2。细胞培养

正常控制人类支气管上皮细胞系BEAS-2B (BNCC100240)和实验人类LUAD细胞系H1299 (BNCC100268)和A549 (BNCC100215),指示,生长在罗斯威尔公园纪念研究所- 1640 (rpmi - 1640)中。中添加10%胎牛血清(的边后卫)(Gibco,宏伟的岛,纽约,美国),连同100 U /毫升青霉素和链霉素(美国纽约康宁)。细胞系都下令从希伯来文名字文化集合(BNCC)。文化环境是公司为5%₂和一个温度37°C。

2.3。细胞转染

PAR2-overexpressed向量(oe-PAR2) (100 nmol / L)和负控制(oe-NC) (100 nmol / L)从GenePharma订购(上海,中国)。转染前,估计 细胞生长在12-well板。然后,oe-PAR2或细胞转染oe-NC被使用LipoFiter分析工具包(Hanbio、上海、中国),根据制造商的指示。48 h posttransfection总RNA,蛋白质分离为进一步实验。

2.4。实时定量PCR(存在)

存在被Balal实现为指导的研究(19]。推荐,总RNA提取细胞QIAsymphony RNA设备(试剂盒、德国)是通过在65°C水浴变性15分钟并确定与NanoDrop2000浓度。然后,2μ克总RNA是相对地转录成互补DNA(互补)QuantiTect逆转录工具包(试剂盒、德国)和低聚糖dT引物。具体过程如下:16°C为30分钟,30分钟42°C, 85°C为5分钟。之后,ABI 7900 ht仪器(美国应用生物系统公司)执行中存在运行起始温度为95°C持续5分钟,其次是40周期互补脱氧核糖核酸变性(95°C 15 s)和退火/扩展(1分钟60°C)。进行测序与QuantiFast SYBR®绿色PCR试剂盒(试剂盒,德国)。与微管蛋白作为内部参考,相对mRNA表达了2^{- - - - - -ΔΔCt}。三个独立的实验,引物序列补充表中列出1。

2.5。免疫印迹

多样的治疗后,每个实验组细胞收获和PBS洗。蛋白质样品从10分钟获得细胞溶菌作用使用缓冲区里帕被离心机,和上层清液被蛋白质与BCA量化分析工具(美国热费希尔科学)。之后,适当的样本受到10分钟在95°C水浴一起加载缓冲区(10μl),然后,通过sds - page分离。电泳后,100的电压下,获得的蛋白质被转移到硝化纤维膜在120分钟。屏蔽解决方案增加了5% BSA / TBST,紧随其后的是一夜之间添加主要抗体在4°C。之前和之后的二次抗体山羊anti-rabbit免疫球蛋白结合辣根过氧化物酶在室温条件下,膜清洗了 三次。从Solarbio ECL工具(中国,北京)运行执行发光反应。最后,一个自动免疫印迹体系应用于测量蛋白表达。这里使用的抗体在补充详细表2。三个重复进行这个实验。

2.6。Methylation-Specific聚合酶链反应(MSP)

启动子甲基化MSP的检测手段。简而言之,一个DNA隔离工具被用于从细胞中提取总DNA,和亚硫酸氢MethylDetectorTM附件(活动主题)是用来执行亚硫酸盐修改。所有unmethylated胞嘧啶残留在DNA转化为尿嘧啶,没有造成影响甲基化胞嘧啶。上面的程序都按照标准流程进行。并发的,DNA由1修改ng亚硫酸盐作为模板,MSP ( 与染料,PCR MasterMix Solarbio)进行(退火温度:60°C甲基化和58 unmethylation°C),紧随其后的是一个与2%琼脂糖凝胶电泳。PCR结果分析凝胶成像仪和代表三个独立的实验。看到补充表1为特定的引物序列。

2.7。MTT试验

细胞 细胞/毫升(200μl) precultured 96孔板,有三个重复井每个治疗。在表示时间点(24、48、72、96和120 h),肝癌和无菌试剂(Beyotime、上海、中国)添加到每个好测试按照标准的细胞增殖的过程。光密度值(OD)在570 nm纳米读enzyme-labeled仪器(分子器件、桑尼维尔,美国)。

2.8。伤口愈合试验和Transwell入侵检测

伤口愈合试验:细胞( (6])增长到80%,融合在一个6-well板受伤的单层好中心用吸管(200μl),然后进一步细胞连续培养48 h新鲜培养基。一个倒置显微镜用于观察治疗条件在0和48 h,分别。

Transwell分析:与Transwell 24-well板插入(8μ米孔;BD生物科学)应用于测试细胞入侵的能力。首先,细胞培养24小时,然后消化成单细胞悬液。然后,1毫升离心分离的细胞悬液是在1500 g持续5分钟,与上层的丢弃。200年后,这些细胞被暂停μl的无血清培养基和种植的上院涂层与基底膜基质matrix-coated心房。10% FBS-supplemented DMEM加入下议院刺激细胞入侵。48小时后,4%多聚甲醛和0.5%结晶紫被用于细胞固定和染色。细胞没有进入下议院是用棉球轻轻删除。四个视图在倒置显微镜下计数细胞入侵的随机选择。

2.9。统计分析

数据统计分析GraphPad棱镜6.0 (LaJolla, CA)来自三个独立的实验和作为 。两组数据的比较,学生的 - - - - - -测试被允许在两组的情况下,而单向方差分析(方差分析)应用在两组以上。统计上的显著差异时定义 。

3所示。结果

3.1。PAR2预测启动子甲基化是与PAR2相关基因表达水平,通过生物信息学分析LUAD患者的预后

74年完全methylation-driven基因筛选从TCGA-LUAD数据集使用“MethylMix”包(图1(一))。,PAR2(也称为F2RL1)启动子甲基化(图观察到明显差1 (b)),但高度PAR2 mRNA表达(图1 (d)在癌症组织)。相关分析指出存在反向启动子甲基化与mRNA的表达之间的相关性PAR2(图1 (c))。发表文献报道,PAR2发起人hypomethylation与肿瘤细胞增殖,迁移,入侵,以及其他恶性行为,导致恶性肿瘤的进展16,20.]。同时,进行生存分析,发现PAR2发起人hypomethylation LUAD病人的预后不良(图表示1 (e)),患者PAR2发起人hypomethylation以及高mRNA表达明显较短的生存时间比(图以及低甲基化表达1 (f))。此外,结合相应的临床信息,启动子甲基化水平PAR2改变在不同肿瘤阶段以及T阶段(图1 (g))。此外,三个DNA甲基化网站(cg00499700, cg14619949, cg18586277)指出,甲基化水平被证实是反向PAR2相关基因表达水平(图1 (h))。鉴于上述情况,我们推测PAR2启动子甲基化水平有关LUAD的恶性发展,而其水平显示了PAR2基因表达水平的关系。

3.2。PAR2高度表达和hypomethylated LUAD细胞

验证启动子甲基化和表达水平的PAR2 LUAD在细胞水平上,运行中存在和免疫印迹。结果与正常BEAS-2B细胞系相比,H1299和A549细胞株PAR2的mRNA和蛋白表达显著升高(数字2(一个)和2 (b))。此外,MSP进行,结果显示PAR2启动子的甲基化是BEAS-2B细胞系相对较高,而在LUAD细胞系作为hypomethylation(图2 (c))。考虑上述发现,我们相信PAR2表达调节而其启动子是hypomethylated LUAD细胞。

3.3。PAR2发起人Hypomethylation促进PAR2 LUAD细胞中表达

为了澄清的甲基化水平的抑制效果PAR2 PAR2 mRNA表达启动子,DNA甲基转移酶抑制剂5-AzadC是用于治疗H1299和A549细胞。分析,PAR2 mRNA和蛋白表达显著增加5-AzadC-treated细胞(图3, )。这一发现阐明PAR2表达式在LUAD细胞可以提升启动子甲基化被抑制。

3.4。PAR2发起人Hypomethylation或mRNA过度强化LUAD细胞增殖,迁移和入侵

在本部分中,启动子甲基化/ PAR2 mRNA表达之间的联系和LUAD细胞进程中被确认。MTT试验表明,细胞的增殖能力处理5-AzadC或oe-PAR2显著增强(图4(一), )。此外,所发现的伤口愈合试验和Transwell试验数据绘制4 (b)和4 (c)、细胞迁移和入侵能力都大大增加与PAR2 5-AzadC-treated细胞或细胞过度。综上所述,可以看出PAR2发起人hypomethylation或mRNA超表达有利于LUAD细胞增殖,迁移和入侵。

4所示。讨论

近年来,末以来的诊断和预后不利LUAD正变得越来越常见,相对较高的生物标记物的有效性需要LUAD预测的结果。癌症相关的mrna,越来越多的研究表明,潜在的标记可以在癌症诊断和生存预测,显示重要的治疗价值(21]。然而,methylation-driven mrna很少触及了他们的潜在的作用和分子机制LUAD迄今为止。

PAR2是G protein-coupled被丝氨酸蛋白酶激活受体(22]。报道,PAR2显示高表达在不同癌症包括LUAD,并与肿瘤进展和转移相关(23- - - - - -25]。Arisawa和其他研究人员(20.)发现,在胃癌组织,PAR2启动子甲基化水平低,而增加了启动子甲基化将有助于增加慢性炎症,抑制癌症的发展。DNA甲基化是一种表观遗传修饰(26),癌症通过抑制肿瘤抑制基因的功能和/或促进致癌基因,与癌症相关的起始和进展27]。的LUAD进展PAR2启动子甲基化水平的影响,没有致力于这一领域的研究。

在目前的研究中,我们观察到从生物信息学角度,LUAD PAR2启动子甲基化水平是相对地与PAR2基因表达有关,和病人有PAR2发起人hypomethylation以及高mRNA表达了较短的生存时间。此外,PAR2启动子甲基化水平在不同肿瘤阶段和pathologic_T阶段也不同。考虑到研究结果,我们认为,改变PAR2启动子甲基化的水平可能影响LUAD的发生和发展。

在过去的几年里,许多研究证明mRNA启动子甲基化和癌症之间的关系发展。例如,苏et al。28)确定CLEC14A,较高的启动子甲基化水平和基因表达水平下降,在LUAD组织,发现提升CLEC14A基因表达或抑制启动子甲基化会阻碍LUAD细胞DNA复制,导致细胞周期阻滞于G0 / G1期,诱导细胞凋亡,抑制细胞迁移和入侵。林等。29日)关注RILP,发现RILP将导致RILP基因的甲基化沉默,虽然可以帮助扩散,差别RILP基因对这些移民和肺癌细胞的入侵。王等人。30.)应用甲基转移酶抑制剂治疗LUAD 5-AzadC细胞抑制靶基因的启动子甲基化SAMHD1,表明SAMHD1发起人hypomethylation导致增加SAMHD1基因表达而抑制肿瘤细胞增殖。在这里,我们也应用5-AzadC LUAD细胞治疗。分析,PAR2基因表达显著升高5-AzadC的存在,和增殖,迁移和入侵癌细胞依次增强。这些结果进一步证明LUAD, PAR2发起人hypomethylation可以增加PAR2基因表达,从而促进肿瘤细胞增殖,迁移和入侵。

一般来说,目前的研究发现启动子的PAR2 hypomethylation LUAD组织及其与PAR2基因表达的负相关关系。此外,本研究还证明,抑制PAR2启动子甲基化可以提高PAR2 LUAD细胞和基因的表达情况,进而加强癌症细胞增殖,迁移和入侵。我们的研究发现可能扩展我们的知识在LUAD PAR2启动子甲基化的作用。然而,仍然有一些限制,在未来需要改进。例如,我们三个甲基化网站预测,可能影响PAR2启动子甲基化,但并没有做进一步的验证。在未来的研究中,我们将设计实验来证明这个结果并确定具体的网站负责PAR2异常的启动子甲基化,旨在提高理论依据PAR2 LUAD作为一个潜在的治疗目标。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。数据和材料在当前的研究中可从相应的作者以合理的要求。

伦理批准

不适用。

同意

不适用。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者导致数据分析、起草和修改这篇文章,给了最后批准的版本发布,并同意负责所有方面的工作。

补充材料

补充表1:引物用于MSP和存在。补充表2:抗体用于免疫印迹。(补充材料)

引用

1. 洛杉矶老爹,f·布雷,r·l·西格尔,j . Ferlay j . Lortet-Tieulent和a . Jemal“统计数据,2012年全球癌症,”CA:临床医生的癌症杂志》上,卷65,不。2、87 - 108年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. s . Rakash”蛋白酶在癌症中的作用:回顾”,生物技术和分子生物学的评论,7卷,不。4、90 - 101年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 刘贤Kim m . Yoon y曹et al .,“针对转移性乳腺癌与肽抗原表位来自催化循环Prss14 / ST14膜丝氨酸蛋白酶和单克隆抗体,”实验和临床癌症研究杂志》上,38卷,不。1,p。363年,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 问:曾庆红,z, x赵et al .,“具体泛素-蛋白酶7促进骨肉瘤细胞转移诱导上皮-间质转变,”肿瘤的报道41卷,第551 - 543页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. H.-V。h。娜塔莉,p .克里斯,g .哔叽et al .,“高kallikrein-related肽酶在非小细胞肺癌细胞中6:肿瘤增殖和不良预后的指标,“细胞和分子医学杂志》上,13卷,不。9 b, 4014 - 4022年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 大泽生,n .【h . t . Ito et al .,“白明胶酶的表达、组织抑制剂metalloproteinases-2, matrilysin,和胰蛋白酶(ogen)在肺肿瘤:免疫组化染色,”人类病理学,28卷,不。5,613 - 622年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. h .山本s Iku y足立et al .,”协会胰蛋白酶表达与肿瘤进展和matrilysin表达人类结肠直肠癌,”《华尔街日报》的病理,卷199,不。2、176 - 184年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. s . Nystedt k . Emilsson c Wahlestedt, j . Sundelin”潜在的蛋白酶激活受体的分子克隆,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷91,不。20日,第9212 - 9208页,1994年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. a·劳赫Weithauser和美国“protease-activated受体作用的先天免疫反应的心,“趋势在心血管医学,24卷,不。6,249 - 255年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. a . Weithauser p . Bobbert s Antoniak et al .,“Protease-activated受体2调节先天免疫反应在柯萨基病毒病毒感染B3-induced心肌炎,”美国心脏病学会杂志》上,卷62,不。19日,1737 - 1745年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 贾汗,j .藤本,s·m·阿拉姆e .佐藤和t . Tamaya”作用的蛋白酶激活受体2在子宫宫颈癌淋巴结转移,”BMC癌症,8卷,不。1,p。301年,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. e·金·m·藤原x锅et al .,“Protease-activated受体(PAR) 1和杆参与肺泡毛细血管内皮细胞生长的原发性肺腺癌,”癌症,卷97,不。3、703 - 713年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 贾汗,j .藤本,s·m·阿拉姆e .佐藤h .坂口和t . Tamaya,“蛋白酶激活受体2在肿瘤中的作用促进卵巢癌,”《肿瘤学,18卷,不。9日,第1512 - 1506页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. n . Michel n Heuze-Vourc是什么,大肠Lavergne et al .,“肺癌细胞的生长和存活:监管通过激活proteinase-activated kallikrein-related肽酶6受体2和表皮生长因子受体,”生物化学,卷395,不。9日,第1025 - 1015页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 黄s h . y . Li h . g . Chen j .荣和你们美国,“激活proteinase-activated受体2防止肺癌细胞凋亡,”癌症调查没有,卷。31日。9日,第581 - 578页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. l·杨,y, w·汉et al .,“Proteinase-activated受体2促进癌细胞迁移通过RNA methylation-mediated mir - 125 b的镇压,“《生物化学》杂志上,卷290,不。44岁,26627 - 26637年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. s . b . Baylin j·g·赫尔曼·j·r·格拉夫p . m . Vertino和j·p·伊萨,“DNA甲基化的改变:肿瘤的一个基本方面,“癌症研究的进步卷,72年,第196 - 141页,1998年。视图:谷歌学术搜索
18. p·a·琼斯和s . b . Baylin“癌症表观遗传事件的基础性作用”,自然评论。遗传学,3卷,不。6,415 - 428年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. b . Brazvan r . Farahzadi s·m·穆哈马迪et al .,“关键免疫细胞细胞因子影响的端粒活动脐带血细胞体外,”先进的制药公告》第六卷,没有。2、153 - 161年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. t . Arisawa t . Tahara t柴田et al .,“子hypomethylation protease-activated受体2与致癌作用在胃里,“胃肠病学和肝脏病学杂志》上,22卷,不。6,943 - 948年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. b .胡、朱x和j . Lu”组织蛋白酶极低的减少肺腺癌A549细胞的增殖和入侵,”分子医学报告21卷,第2559 - 2553页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. k .个性:个性,m . Hori k .酒井法子t . Yonezawa Maeda和美国“Protease-activated受体2与犬乳腺癌不良预后相关,”兽医病理学,卷。58岁的没有。1,53 - 62年,2021页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. c . c .蔡、y . t .周和h·w·福,“Protease-activated受体2诱发迁移和促进Slug-mediated epithelial-mesenchymal过渡在肺腺癌的细胞,”Biochimica et Biophysica学报(BBA)——分子细胞研究,卷1866,不。3、486 - 503年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 江y, j . Lim k.c. Wu w·徐j . y .孙和d·p·费尔利”PAR2诱发卵巢癌细胞运动性三transactivate表皮生长因子受体信号通路,通过合并”英国药理学杂志》上的报告,卷178,不。4、913 - 932年,2021页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. x张问:方舟子,y,邹,问:刘,和h·王,“蛋白酶激活受体2介导tryptase-induced通过MYO10在结直肠癌细胞迁移,”美国癌症研究杂志》上,9卷,不。9日,第2006 - 1995页,2019年。视图:谷歌学术搜索
26. 王z和y王”,提取生物与变分autoencoders肺癌表观遗传学的潜在空间,”BMC生物信息学补充卷。20日,18日,p。568年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 邓h . y . Wang,鑫,k, r·史和x包,“预后和预测价值三个DNA甲基化签名在肺腺癌中,“遗传学前沿,10卷,p。349年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. c·苏施k, x程et al .,“CLEC14A与它相关联的甲基化表达和肺腺癌进展,”细胞生理学杂志,卷234,不。3、2954 - 2962年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. j .林y卓,y阴,l .秋李x和f·赖,“RILP的甲基化在肺癌促进肿瘤细胞增殖和入侵,”分子和细胞生物化学,卷476,不。2、853 - 861年,2021页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. f·j·l . Wang z,沈x y, y,和l . t .赵”SAMHD1被甲基化在肺癌监管,抑制肿瘤细胞增殖,”生物化学和生物物理研究通信,卷455,不。3 - 4、229 - 233年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2021吴Kuan et al。这是一个开放分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。