mir - 190 a - 3 - p通过YOD1促进神经胶质瘤细胞增殖和迁移

文摘

介绍。调查的功能mir - 190 - a - 3 - p神经胶质瘤的扩散和迁移。方法。二十6正常脑组织神经胶质瘤样本和样本收集。正常的人类神经胶质细胞系来和神经胶质瘤细胞株用于实验。然后使用TargetScan预测的目标基因mir - 190 - a - 3 - p。Dual-luciferase记者分析也用于验证。结果。结合dual-luciferase记者实验中,我们终于证实YOD1是目的,是low-expressed神经胶质瘤。此外,一系列的机制实验证明mir - 190 - a - 3 - p负调节YOD1表达式。结论。我们的研究是第一个显示的促进功能mir - 190 - a - 3 - p在神经胶质瘤的增殖和迁移,为神经胶质瘤的治疗提供了新的观点。mir - 190 - a - 3 - p是将神经胶质瘤的分子治疗的新目标。

1。介绍

神经胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤之一,占近50%的原发性颅内肿瘤(1]。它的特点是高发病率、死亡率和不良预后[2]。根据程度的恶性肿瘤,神经胶质瘤可分为星形细胞瘤,少突神经胶质瘤,间质少突神经胶质瘤和胶质母细胞瘤。高度恶性多形性成胶质细胞瘤的患者平均存活时间少于一年。神经胶质瘤是高度积极显示浸润性生长和有一个不清楚的边界用健康的脑组织(3]。目前,神经胶质瘤的治疗主要依靠手术放疗和化疗,患者和患有这些疗法往往预后不良,很容易复发4]。神经胶质瘤的发生和发展是一个综合过程涉及多个因素,基因,分子。基于神经胶质瘤的当前状态,治疗和生存的患者,研究神经胶质瘤的发病机制急需为神经胶质瘤的后续研究奠定基础,为神经胶质瘤的治疗提供新的点。

microrna是一系列20到22元rna不编码蛋白质的功能。microrna调节mRNA的表达通过结合目标mRNA (5]。他们参与一系列生物过程,例如,细胞增殖和分化,压力,和细胞凋亡,因此有肿瘤研究的重要意义6]。Ciafre等人分析了245个microrna在9对人类神经胶质瘤组织和10神经胶质瘤细胞系。他们发现20 microrna表达在神经胶质瘤不同,其中9 microrna的调节;有11个microrna的表达下调(7]。刘等人分析了成神经管细胞瘤组织通过高通量微阵列技术和发现mir - 113, mir - 99 a, mir - 102,和mir - 109 b显著增加,而mir - 216, miR-29a, mir - 128 a, miR-29c, mir - 128 - 5 - p是显著降低(8]。microrna的研究的进展,越来越多的学者发现,microrna可能参与调节恶性进展,血管生成、生长、复发和迁移的神经胶质瘤(9- - - - - -12]。

mir - 190有两个主要的成熟形态,包括mir - 190 - 5 - p和mir - 190 a - 3 - p (13]。众所周知,mir - 190 - 5 - p在各种疾病方面扮演一个重要组成部分,尤其在恶性肿瘤。据报道,mir - 190 a - 5 - p行为双重角色在不同的癌症,例如,mir - 190 - 5 - p增加膀胱癌和胃癌,虽然减少直肠癌和肝癌14- - - - - -16]。然而,mir - 190的功能- a - 3 - p在各种疾病仍然知之甚少。

YOD1是一个著名的deubiquitinating酶,它是高度保守的,可以分裂泛素残留ubiquitinated蛋白质,但它的功能尚未决定在哺乳动物细胞(17]。蛋白质泛素化和deubiquitination控制许多生物过程,如细胞周期、转录激活,信号转导,与肿瘤发生[密切相关18]。Deubiquitination已知稳定肿瘤抑制基因,从而抑制肿瘤的发生和发展19]。在目前的研究中,我们证实,mir - 190 - a - 3 - p促进了神经胶质瘤的扩散和迁移通过抑制YOD1的表达,这为神经胶质瘤的治疗提供了新思路。

2。材料和方法

2.1。临床标本

20神经胶质瘤样本和6正常脑组织标本收集从徐州医科大学的附属医院怀安在2019 - 2020。20神经胶质瘤组织样本分级根据世界卫生组织神经胶质瘤分级标准。组织在液态氮冷冻,直到进一步的RNA提取。本研究伦理委员会已经批准的徐州医科大学的附属医院怀安。所有病人或其家属签署知情同意。

2.2。细胞培养

正常的人类神经胶质细胞系来和神经胶质瘤细胞株T98G U87, SHG44, U251买了从Tongpai生物技术(上海,中国)。DMEM高葡萄糖和谷氨酸钠(美国马尔伯勒Hyclone,通用电气),添加10%的边后卫(美国加州Gibco,英杰公司)和1%的抗生素混合(美国圣路易斯Sigma-Aldrich),用于培养细胞。所有细胞培养在37°C孵化器(松下、大阪、日本)包含5%的股份有限公司₂。

2.3。细胞转染

mir - 190 - 3 - p抑制剂表达质粒(pgcmv - egfp - mir - 190 - a - 3 - p抑制剂),shYOD1表达质粒(pGPU6-Neo-shYOD1),及其对应的负控制质粒是由GenePharma(上海,中国)。对数期U87 U521细胞接种板块在一夜之间融合80%,然后改变血清DMEM。的混合Lipo3000转染评议(Sangon生物科技、上海、中国)和mir - 190 - 3 - p抑制剂表达质粒,shYOD1表达质粒,数控质粒是由血清DMEM然后添加到井。4 h后,改变了正常的DMEM和随后的实验培养24小时后进行。转染效率mir - 190 - a - 3 - p抑制剂检测到GFP在显微镜下。稳定细胞系转染与YOD1成分被新霉素筛选。

2.4。实时定量聚合酶链反应

商业提取总RNA提取通过使用一个工具包(生物标志物,北京),产品手册中的说明。SYBR绿色RT-qPCR工具包是来自Biosharp(合肥,中国),和超人- 96年代实时PCR系统(弘誓,中国)是用于检查的水平mir - 190 - a - 3 - p和YOD1。U6,β肌动蛋白是内部参考。一个2^−ΔΔCt方法应用进行相对定量分析。表列出所有底漆使用1。

2.5。细胞增殖

U87 U251细胞第一次接种细胞培养板和融合增长到80%,分别又长了十μl CCK-8试剂(Sangon生物技术,中国上海),并继续培养细胞为另一个4 h。最后,OD_450年测量使用标仪(美国协同H1)来确定细胞生存能力。

2.6。集落形成实验

对数增长逐步U87 U251细胞消化成单个细胞,接种在培养皿中每口井的200个细胞,然后培养细胞为2 - 3周,直到殖民地出现可见。上层的丢弃,与PBS洗两次,然后固定剂处理15分钟,染色和染色30分钟,最后,与PBS冲洗至少5次。克隆在显微镜下计算的数量。

2.7。伤口愈合实验

神经胶质瘤细胞介绍了mir - 190 - a - 3 - p或者数控抑制剂被接种6-well板直到融合增长到90%。使用无菌提示导致伤口的线在每一个,然后记录伤口愈合在显微镜下手术后在0 h和48 h。伤口愈合程度由软件计算。

2.8。Transwell迁移和入侵检测

细胞治疗mir - 190 - a - 3 - p或者数控抑制剂被消化和播种Transwell室没有人工基底膜(美国微孔)。24 h后,细胞在众议院与醛类固定剂固定30分钟然后用0.1%结晶紫染色,显微镜和照片被枪杀。入侵的过程实验上面是一样的,除了Transwell室用于入侵实验人工基底膜覆盖在上面。

2.9。免疫印迹

准备细胞溶解产物里帕缓冲区(Solarbio,中国)首先,BCA试剂盒的蛋白质含量进行了分析(Solarbio,中国)。进行了sds - page,然后分离蛋白转移到PVDF膜。与BSA阻塞,这部电影是对主要的抗体和二级抗体序列,最后开发增强化学发光试剂发射极耦合逻辑(Solarbio PE0010,中国)。本文中使用的所有抗体购自Abcam (Cambridge, MA)。

2.10。TUNEL分析

细胞第一次接种24-well盘子和增长到80%融合。丢弃上介质,这些细胞被固定在固定剂和洋溢着TUNEL反应设备的操作规程(Beyotime,中国)。然后,添加DAPI染色染色细胞和记录在波长490纳米荧光显微镜;凋亡细胞代表绿色荧光。使用软件计算细胞凋亡率。

2.11。Dual-Luciferase记者分析

YOD1被筛选的目标mir - 190 - a - 3 - p神经胶质瘤相关使用TargetScan 7.2软件。野生型和突变体3UTR YOD1的合成及插入pmirGLO dual-luciferase记者向量(Biovector,中国)。mir - 190 - a - 3 - p /数控模拟和向量cotransfected神经胶质瘤细胞系与Lipo3000试剂(表达载体、钙、美国)。荧光素酶的活性细胞检测后48 h。

2.12。统计分析

数据被表示为 偏差(SD)的三个平行实验。使用SPSS 23.0进行数据统计,GraphPad也用于生存曲线。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。mir - 190 - a - 3 - p是High-Expressed神经胶质瘤

首先,我们检查的水平mir - 190 a - 3 - p在胶质瘤组织和细胞系探索之间的关系mir - 190 - a - 3 - p和神经胶质瘤。见图1(一),mir - 190水平————3 - p在胶质瘤组织中要高得多。此外,mir - 190 a - 3 - p也更高的三+四年级比我年级+神经胶质瘤二世(图1 (b))。通过分析mir - 190 - 3 - p水平和总体生存率的包括临床样本,我们发现存活率较低和样品高层mir - 190 - a - 3 - p,如图1 (c)。接下来,我们测试了mir - 190 - a - 3 - p水平的一系列神经胶质瘤细胞系。很明显,mir - 190 - a - 3 - p在来low-expressed细胞但T98G中高度表达,U87, SHG44, U251细胞系(图1 (d))。此外,我们设计和转染mir - 190 a - 3 - p抑制剂U87和U251细胞系的影响进一步寻求mir - 190 - a - 3 - p在神经胶质瘤(图1 (f))。,GFP是用于验证的转染效率mir - 190 - a - 3 - p抑制剂(图1 (e))。

3.2。抑制mir - 190 - a - 3 - p抑制神经胶质瘤的增殖,促进其凋亡

通过CCK-8和集落形成实验,我们发现U87细胞生存能力和U251显著降低后添加mir - 190 - a - 3 - p抑制剂(图2(一个)),殖民地的数量也大大减少(图2 (b)),这表明,抑制mir - 190 - a - 3 - p抑制胶质瘤细胞的繁殖。接下来,我们研究了神经胶质瘤细胞的细胞凋亡后引入mir - 190 - a - 3 - p。TUNEL结果表明,细胞的凋亡增加后增加mir - 190 - a - 3 - p抑制剂;至少有50%的细胞经历细胞凋亡(图2 (c))。此外,一些蛋白质的表达与细胞凋亡相关的检查。这是显示在图2 (d)伯灵顿的水平和裂解caspase-3/9增加,而bcl - 2是降低了。

3.3。抑制mir - 190 - a - 3 - p抑制神经胶质瘤的进展

为了调查的影响抑制mir - 190 - a - 3 - p对神经胶质瘤的恶化,伤口愈合和Transwell进行了分析。它可以看到伤口是48 h后造成的,和U87和U251细胞的伤口逐渐愈合(图3(一个))。此外,如图3 (b)和3 (c),引入mir - 190 a - 3 - p抑制剂明显阻碍了细胞的迁移和入侵。此外,mir - 190 - 3 - p后被抑制,变化的两个重要蛋白质ICAM-1和VCAM-1检查,迁移和入侵密切相关。结果表明,ICAM-1和VCAM-1明显下降后抑制mir - 190 - a - 3 - p(图3 (d))。

3.4。mir - 190 a - 3 - p YOD1负调节其目标

为了说明mir - 190 a的机制——3 - p对神经胶质瘤的影响,我们首先使用TargetScan (V7.2)来预测目标与mir - 190 - a - 3 - p。候选基因,YOD1被选中作进一步的研究。预测的交互网站3UTR目标YOD1 mir - 190 - a - 3 - p如图4(一)。与此同时,根据预测的交互网站3UTR YOD1 mir - 190 - a - 3 - p, dual-luciferase记者质粒合成和cointroduced mir - 190 - a - 3 - p模仿成神经胶质瘤细胞。结果如图所示4 (b),表明YOD1确实的目标mir - 190 - a - 3 - p。接下来,我们检查在神经胶质瘤YOD1水平;这是表明YOD1 low-expressed神经胶质瘤组织和细胞(图4 (c))。调查YOD1水平之间的关系和mir - 190 - a - 3 - p,我们分析了包括临床样本,发现YOD1水平负相关,mir - 190 - a - 3 - p(图4 (d))。此外,增加YOD1表达式后被发现在神经胶质瘤细胞的引入mir - 190 - a - 3 - p抑制剂(数字4 (e)和4 (f))。

3.5。沉默YOD1逆转的影响mir - 190 - a - 3 - p抑制剂

确认YOD1之间的关系和mir - 190 - a - 3 - p,我们首先设计shRNA沉默YOD1表达式,如图5(一个)。接下来,我们使用CCK-8和集落形成化验证实sh-YOD1可以反向抑制胶质瘤细胞的增殖造成mir - 190 - a - 3 - p抑制剂(数字5 (b)和5 (c))。此外,沉默YOD1缓解诱导的细胞凋亡mir - 190 a - 3 - p抑制剂以及促进神经胶质瘤细胞的迁移和入侵在一定程度上(数据5 (d)- - - - - -5 (f))。这些结果验证之间的负面关系mir - 190 a - 3 p和YOD1。

4所示。讨论

神经胶质瘤是一种恶性颅内肿瘤。如今,在全球范围内,这种疾病的治疗仍然是基于传统治疗如手术放疗或化疗。然而,接受手术的患者预后差,主要是因为这个肿瘤是侵入性的,很难完全消除病变手术后(20.]。与此同时,神经胶质瘤的发生和发展是一个综合过程涉及多个因素,基因和分子;疾病的具体发病机制尚不清楚,所以神经胶质瘤仍然是一个恶性肿瘤预后差和容易复发21]。近年来,越来越多的学者关注他们的分子靶向治疗和研究提出了许多新的治疗方案对各种肿瘤。

最近的研究对神经胶质瘤发现microrna在进步中发挥重要组成部分或细胞凋亡的肿瘤细胞通过控制一些关键基因的表达,如p53 [22,23]。研究发现,调节microrna在神经胶质瘤细胞包括mir - 183 (24],miR-21 [25],mir - 221 (26),而下调microrna包括mir - 122 (27],mir - 145 [28],miR-26a [29日]。丁等人发现,在SHG-44细胞系,细胞内mir - 122的水平增加时,caspase9/3水平明显增加,细胞凋亡率。进一步分析发现mir - 122的目标基因可以调节细胞凋亡在神经胶质瘤细胞通过抑制内源性Bcl-w蛋白的表达,这意味着增加mir - 122抑制内源性Bcl-w的表达,从而调节神经胶质瘤细胞的凋亡过程,扮演一个重要组成部分在神经胶质瘤的外观和进展27]。陈等人验证,mir - 105 miR-16,和mir - 195 low-expressed U251, U87 SHG44, MO59K细胞系。这三种microrna能抑制神经胶质瘤细胞的转移和诱导细胞凋亡。此外,他们结合,抑制SALL4的表达,这意味着这三个microrna参与神经胶质瘤的进步通过调节SALL4 [30.]。

在本文中,我们探索的功能mir - 190 - a - 3 - p和目标YOD1神经胶质瘤。mir - 190 a - 3的表达- p被发现在神经胶质瘤,明显调节而YOD1水平明显下降。抑制mir - 190 - a - 3 - p克制的进步和加速神经胶质瘤细胞的凋亡。此外,mir - 190 a的表达——3 - p是负相关的表达目标基因YOD1和mir - 190 - 3 - p消极控制YOD1的表达。救援试验进一步验证mir - 190 a - 3之间的关系- p和YOD1,以及他们的角色在神经胶质瘤的进展。

我们的研究表明,mir - 190 - a - 3 - p可以促进神经胶质瘤的扩散和迁移YOD1通过其目标基因。神经胶质瘤的发展可以通过抑制抑制mir - 190 - a - 3 - p或者overexpressing YOD1其目标。这种抑制效应可能是通过促进细胞凋亡的神经胶质瘤。在未来,我们将继续研究细胞凋亡的机制启动后抑制mir - 190 - a - 3 - p。此外,体内实验还需要验证。一般来说,我们的发现为神经胶质瘤的分子治疗提供新方法,可以尝试抑制神经胶质瘤的扩散和转移通过抑制的表达mir - 190 - a - 3 - p。

数据可用性

本研究中所有生成的数据或分析包括在发表的这篇文章。

伦理批准

实验协议成立,根据赫尔辛基宣言的道德准则,并且动物伦理委员会批准徐州医科大学的附属医院怀安。

同意

从所有的病人获得书面知情同意。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

l . y z和w .构思和设计研究。l . l .进行大部分的实验。y . c和b . l .分析数据。c . c进行文献检索和数据提取。z z起草了手稿。问:z l . y .完成手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。李灵芝,莉莉周,和燕陈了同样的工作。

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