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体积2021年| 文章的ID3562942| https://doi.org/10.1155/2021/3562942

利用生物信息学方法识别潜在的骨质疏松症microrna的生物标志物

魏路 ,¹ 羌王 ,¹ 易雪 ,¹ 杰古 ,¹ 山西平遥 ,¹ Yufan通用电气 ,¹ 翳明苗 ,¹ 和陈小君 ¹

学术编辑器: 道黄

收到了 2021年8月3日

接受 2021年9月27日

发表 2021年11月02

文摘

骨质疏松症是一种退行性骨关节病常见老年人和绝经后妇女。许多研究表明,小分子核糖核酸(microrna)可以调节疏松症相关的基因的表达,是骨质疏松症患者的异常表达。microrna因此有潜力作为生物标志物的骨质疏松症。在这项研究中,limma包被用于mRNA表达谱的差异表达分析和357年显著差异表达基因(度)。Metascape用于功能性浓缩度的分析。结果显示,度主要是丰富MAPK6 / MAPK4等信号通路。基于字符串的数据库,蛋白质相互作用(PPI)网络的度。MCODE用于分析功能子集,一个关键功能子集组成的9基因就会被筛选出来。此外,miRNA-mRNA监管互动网络(雷金)被CyTargetLinker插件,分析产生55 miRNA-mRNA监管互动。通过文献搜索、疏松症相关的基因FOXO1关键功能子集决心是学习的主要对象。 In qRT-PCR assay, the expression of the predicted miRNAs was tested in peripheral blood mononuclear cells of mice with osteoporosis, in which 13 miRNAs were remarkably highly expressed. All in all, this study, based on bioinformatics analysis and testing assay of miRNA expression, determined the potential biomarkers of osteoporosis.

1。介绍

骨质疏松症,表现为低骨量和骨架构的恶化,是一种全身性骨骼疾病导致骨骼脆性和骨折的风险增加。这是常见的老年人和绝经后妇女。大多数的研究指出,成骨细胞和破骨细胞之间的动态不平衡导致骨质流失,造成骨质疏松症(1]。骨质疏松症的早期预测可以帮助避免高危人群脆弱性骨折(2]。通过接受者操作特征(ROC)曲线,一些研究评估骨质疏松预测模型基于骨密度(BMD)和多个临床特点,结果显示坏预测模型的性能(3]。它是必要的,因此,开发更有效的预测生物标志物对骨质疏松症。

作为非编码小rna, microrna可以转录后的调控特定基因的表达,从而影响各种各样的生物过程(4]。许多研究microrna影响骨质疏松症表现出microrna能调节多种基因和抑制成骨细胞增殖和分化,造成骨质疏松症(5- - - - - -7]。同时,文学作品也报告说,由于骨质疏松骨折风险的预测模型可以通过构造microrna [8]。因此,疏松症相关的挖掘microrna标志物可以提供更多选项对骨质疏松症的生物标志物的研究和开发。

差异表达基因筛选(度)进行了分析和基于基因表达矩阵。与此同时,基于多个生物信息学分析和化验,各种疾病的生物标记物可以进一步筛选度。骨质疏松领域的研究中,许多研究矩阵表达式用于研究,筛选关键基因进行生物信息学分析9- - - - - -11]。例如,锣等。12)在2019年发表了他们的研究,他们指出ATF2, FBXW7,及RDX仍旧扮演了一个重要的角色在绝经后骨质疏松症的发生通过富集分析,蛋白质相互作用网络分析(PPI)中存在的测试,基于度的表达基因微阵列与绝经后妇女骨质疏松症和正常的女性。上述研究表明,生物信息学分析基因表达矩阵的基础上,结合表达水平测试,可以有效地屏蔽与骨质疏松相关的关键基因。

在这项研究中,我们利用女性单核细胞的基因表达微阵列基因表达的高、低BMD综合(GEO)数据库。此外,我们进行功能富集分析,PPI网络分析,miRNA-mRNA监管互动网络(雷金)和microrna的表达测试。最后,我们成功地进行了筛选潜在的microrna的骨质疏松症的生物标志物。

2。材料和方法

2.1。表达谱数据和研究设计

表达谱数据(GSE56815)从GPL96平台从GEO数据库(下载https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)。基因表达的数据包括外周血单核细胞(PBMC) 80年白人女性分为两组(high-BMD组: ;low-BMD组: )根据中位数股骨的: 。40岁女性在每组,两组涉及20 20绝经前妇女和绝经后妇女。平台的基于注释文件,调查ID映射到相应的基因符号和符号探测器没有被移除。基因符号是与多个探针的平均表达值确定为最终的基因表达值。失踪的表达数据通过 - - - - - -最近邻(资讯)13),紧随其后的是扩展。最后,limma包(14)是用于标准化处理。表达谱数据的基础上,我们设计了以下的生物信息学分析和化验(图1)。

2.2。微分表达式分析和富集分析

40的女性高BMD作为对照组,差异表达谱的分析单核细胞在40的女性低BMD是由使用limma包( ),然后是度。此外,Metascape (http://metascape.org)数据库(15)是用于执行功能富集分析度的关键功能基因子集和PPI网络参数设置为默认值。

2.3。PPI网络分析

与交互随着阈值,字符串(http://string-db.org/cgi/input.pl)数据库(16)是用于构建PPI网络的度。MCODE插件在Cytoscape v3.7.0被用来选择高连通性的主要功能子集PPI网络参数设置为 , , ,和 )。

2.4。miRNA-mRNA雷金分析

的CyTargetLinker v4.1.0插件在Cytoscape v3.7.0 [17)可以想象之间的雷金microrna和目标基因。基于miRTarBase v8.0和TargetScan v7.2数据库,CyTargetLinker v4.1.0被用来构造miRNA-mRNA雷金。

2.5。骨质疏松症诱导和PBMC样本集合

八岁女性C57小鼠8周是购自查尔斯河实验室(上海,中国),他们被安置在笼子里有食物和饮料,在室温下( ),与昼夜交替12 h / 12 h。小鼠随机分为正常组( )和骨质疏松症组( )。小鼠骨质疏松组与维甲酸治疗日常填喂法(70毫克/公斤视黄酸,植物油溶剂),而正常组小鼠每日治疗与控制溶剂填喂法(植物油溶剂)。15天后,肝素钠毛细管是用于收集500年μl全血从轨道的老鼠,老鼠也被杀死。根据制造商的指示,EasySep™小鼠单核细胞隔离设备(干细胞,加拿大)被用来从全血中提取PBMC收集到的老鼠。所有的种化验都是动物伦理委员会批准常熟医院隶属于南京中医药大学。

2.6。决心PBMC的microrna的表达中存在化验

QIAzol(美国试剂盒)被用来从PBMC中提取RNA根据制造商的指示。后来,反转录是由microrna的逆转录工具包(美国试剂盒)获得相应的互补。最后,miScript SYBR绿色PCR试剂盒(试剂盒、加拿大)被用来执行中存在(美国热费希尔科学ABI7500)获得的互补。U6作为一个内部参考所有PCR反应。引物用于反应是补充表中列出2。相对表达式计算通过使用2^{- - - - - -ΔΔCt}方法。所有样品都测试了一式三份。

2.7。数据分析

美国GraphPad棱镜(GraphPad软件)被用来处理小鼠的microrna的表达数据。单向方差分析被用于微分对比组。的 - - - - - -测试是用于事后考验。显示统计的显著性差异。

3所示。结果

3.1。微分表达式分析和富集分析疏松症相关的度

PBMC细胞模型适用于骨质疏松症的研究18]。因此,我们研究了基于PBMC疏松症相关的基因的基因表达谱。首先,我们分析了微分表达式PBMC样本基因资料的女性在高收入和low-BMD组使用limma包和筛选357度,其中包括209调节基因和148个表达下调基因(图2(一个))(补充表1)。基于357度,由Metascape功能富集分析。浓缩的结果表明,这些基因主要是富含像MAPK6 / MAPK4信号(数字信号通路2 (b)- - - - - -2 (d))。

(一)

(b)

(c)

(d)

图2

疏松症相关的度和富集分析。(一)火山的疏松症相关的度。红色代表显著调节基因,而绿色代表显著表达下调的基因。(b)条形图的度富集分析。功能和信号通路的命令根据值(小值表示更高的排名)。(c)富集分析基于网络价值。更深的颜色意味着更高意义的基因富集。更大的节点,包括更多的基因。(d)基于功能和信号通路富集分析网络。每一种颜色代表一个特定的函数或信号通路,和节点使用相同的颜色属于同一函数或信号通路。

3.2。PPI网络分析

分析相应的蛋白质调控网络,PPI网络(286个节点和834行)为这些度使用字符串数据库构建。随后,MCODE被用来屏蔽三大功能子集(集群1、2和3)的得分最高的PPI网络(图3(一个))。通过咨询的文献,我们发现,EIF3 RPL3, RPL30集群1大多与生物功能相关的细胞增殖和细胞周期等监控(19- - - - - -21]。FOXO1 BMP4, WNT1,集群中表皮生长因子受体2有关骨质疏松症(22- - - - - -25]。集群3中的基因大多RAB基因家族的成员,通常编码GTPase和多样性高功能。例如,RAB2A扮演了一个角色在乳腺癌干细胞的激活导致肿瘤(26,27]。因此,本文选取集群2进行进一步分析。我们把集群2中的基因作为研究对象,进行功能富集分析(数据3 (b)- - - - - -3 (d))。分析结果表明,这些基因主要富集在破骨细胞分化。

(一)

(b)

(c)

(d)

图3

PPI网络的分析度和富集分析关键的子集。(一)筛选通过MCODE PPI网络的关键功能子集。(b)富集分析基因集群的条形图2所示。功能和信号通路的命令根据值(小值意味着更高的排名)。(c)富集分析基于网络价值。更深的颜色意味着更高意义的基因富集。更大的节点,包括更多的基因。(d)基于功能和信号通路富集分析网络。每一种颜色代表一个特定的函数或信号通路,和节点使用相同的颜色属于同一函数或信号通路。

3.3。miRNA-mRNA雷金

调查上面的microrna基因调控中,CyTargetLinker被用来预测基因的雷金集群2和microrna。结果表明,共有264个microrna的预测miRTarBase v8.0数据库和266 microrna预测TargetScan v7.2数据库。此外,miRNA-mRNA雷金357个节点和548行(图4(一))。为了提高预测的准确性,我们筛选了常见miRNA-mRNA监管两个数据库的交互预测和选择一些microrna在(补充表3(图)为以后实验4 (b))。

(一)

(b)

3.4。疏松症相关的microrna的筛选

通过搜索文献,我们首先确认FOXO1与骨质疏松症有很强的相关性。作为一个重要的调节基因在骨代谢,FOXO1调节成骨细胞分化和增殖和破骨细胞生成28]。与此同时,许多研究显示,upregulation FOXO1可以恢复小鼠骨质疏松的成骨细胞生存能力29日- - - - - -31日]。因此,我们得出结论,FOXO1表达式与骨质疏松症进展负相关。此外,相对准确miRNA-mRNA雷金CyTargetLinker的预测显示,microrna的数量调节FOXO1是最大的(图4 (b))。进一步预测获得的microrna的表达调节FOXO1与骨质疏松症的老鼠,我们首先构造一个模型的小鼠骨质疏松症。然后,我们使用中存在测试microrna的表达调节FOXO1预测在PBMC的老鼠与骨质疏松症和正常小鼠(图5)。结果表明,mir - 96 - 5 - p明显低表达在骨质疏松组与正常组相比,和miR-27b-3p表达两组之间没有显著差异。除了以上两种microrna,其余13个microrna都明显骨质疏松组织中高度表达。

4所示。讨论

传统疏松症相关的标记主要是蛋白质生物标记物,如骨形成相关血清总骨钙蛋白、骨碱性磷酸酶(ALP)、I型胶原氨基端前肽(PINP)和骨吸收相关I型胶原蛋白交联c端肽,和血清I型胶原蛋白交联氨基端肽(S-NTX) [32]。虽然这些生物标记物,在一定程度上可以反映骨代谢,他们有一些不足。例如,(我)这些生物标志物的检测结果将会影响患者的不同临床特点(33];(2)这些生物标记物检测的结果在不同的实验室可能大大不同(34];(3)蛋白,用作生物标记发送诊断信息,可能比microrna[效率较低32]。因此,microrna希望作为小说疏松症相关的生物标志物,弥补传统生物标志物的缺陷。基于生物信息学分析和实验,研究确定潜在的microrna标志物与骨质疏松症有关。

功能富集分析表明,度主要是聚集在MAPK6 / MAPK4信号。通过各种刺激信号分子,MAPK信号通路调节多种细胞功能,包括增殖、分化,有丝分裂,细胞凋亡35]。此外,一项研究显示,MAPK信号通路还参与破骨细胞的增殖(36]。此外,研究显示出,中国传统医学(中医)介导MAPK信号通路调节骨代谢与中药治疗骨质疏松症模型在活的有机体内和在体外(37- - - - - -39]。综上所述,可以得出结论,浓缩度分析的结果本研究与各种研究的结果一致。

FOXO1选择从PPI网络集群2度的关键基因分析上游microrna。事实上,正如FOXO家庭成员(包括FOXO1 FOXO3 FOXO4, FOXO6), FOXO1骨代谢中起着重要作用。大量的实验证明,FOXO1可以激活成骨细胞的增殖和分化,抑制破骨细胞的分化和生存能力的同时(28]。作为主要监管机构的平衡和骨细胞的生理代谢,氧化FOXO1为骨细胞功能提供了一个良好的细胞内环境副作用的抗氧化应激(40]。一项研究已经表明,SIRT1 / FOXO1信号通路的激活可以促进骨形成(29日]。FOXO1因此扮演着一个重要的角色在骨质疏松症的骨代谢调节。根据这个结论,我们推测,疏松症相关的microrna标志物在调节FOXO1 microrna能找到。

基于FOXO1在骨质疏松症的意义,我们筛选出15可能microrna调节FOXO1 miRNA-mRNA雷金。测试这些microrna的表达与骨质疏松症的老鼠,我们首先构建小鼠骨质疏松模型然后进行测试存在。结果表明,13个microrna是相当高PBMC表达的小鼠骨质疏松症。在13个microrna的表达趋势mir - 1271 - 5 - p, mir - 135 a - 5 - p, mir - 135 b - 5 - p, mir - 153 - 3 - p, mir - 223 - 3 - p, miR-27a-3p, mir - 370 - 3 - p, miR-9-5p在当前的研究中是符合他们的各种研究的趋势5,7,41- - - - - -46]。我们的结果显示,13个microrna的表达呈正相关,骨质疏松症的进展。因此,可以推测,上述13个microrna的潜在生物标记物可以作为骨质疏松症。

简而言之,本研究通过微分预测骨质疏松的潜在microrna的生物标记基因表达分析,功能富集分析,PPI网络分析,和miRNA-mRNA雷金分析,和选择的microrna的可能性被存在骨质疏松症的生物标记验证了。此外,我们发现有一定相关性女性骨质疏松和乳腺癌的生理代谢。然而,没有报道链接两种疾病的基因,在我们未来的研究将进一步探讨。我们的实验结果显示骨质疏松的潜在生物标志物的microrna在某种程度上,但它还不够完美。例如,这项研究是回顾性研究。由于实验条件有限,本研究样本外周血样本与骨质疏松症小鼠模型。在未来,我们将进一步验证本研究的结论通过收集临床患者的外周血样本。另一方面,本研究没有进一步研究这些microrna之间的交互和目标根据选定的microrna mrna。在未来的研究中,我们计划设计一系列的实验被microrna以验证这些microrna之间的绑定关系和FOXO1在分子水平上的监管职能miRNA-mRNA监管轴在细胞和动物水平。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。数据和材料在当前的研究中可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

没有财务利益冲突的披露。

作者的贡献

作者参与本研究的贡献如下:魏Lu和羌王:概念化,方法,和软件;易雪和杰顾:数据管理和原创作品准备草案;萍姚:可视化和调查;Yufan通用电气:软件和验证;翳明苗:writing-reviewing和编辑;陈和小君:监督。魏Lu和羌王同样起到了推波助澜的作用。

补充材料

补充1。补充表1:微分表达式分析PBMC表达谱与高、低BMD女性。

补充2。补充表2:引物序列中存在。

补充3。补充表3:microrna调节关键功能基因子集。

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