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体积2021年| 文章的ID1922366| https://doi.org/10.1155/2021/1922366

circFAT1 (e2)抑制细胞凋亡,促进发展在血管平滑肌细胞通过mir - 298 / MYB轴

振华史,¹ 期间,你们,¹ 出香 ,¹ 大盈吴,¹ 徐剑,¹ Jianqiang余,¹ Chunlai曾 ,¹ 小君江,² 和了武鸣胡 ¹

学术编辑器: Lei陈

收到了 2021年6月30日

接受 2021年11月25日

发表 2021年12月13日

文摘

目前,作为三种类型的肌肉在人体内,平滑肌进行许多生物活性。与此同时,它的发展也异常会导致许多疾病。环状RNA,属于非编码RNA的家庭,表现在各种疾病包括平滑肌功能重要的是。在这里,我们假定circFAT1 (e2)可能表现出血管平滑肌的主要作用。因此,我们进行了细胞生存能力的影响和细胞凋亡测定来验证circFAT1 (e2)对血管平滑肌的进展。然后,我们应该mir - 298是一个目标circFAT1 (e2)和执行相应的实验来测试这个假说。Dual-luciferase记者分析表明mir - 298可以绑定到circFAT1 (e2),然后调制MYB水平,从而调节平滑肌的进展。随后,GSE41177数据集的基础上,我们确定了1982个差异表达基因在心房纤颤(度),和所有度调节,包括MYB。最后,调节基因的富集分析也显示出他们与内皮细胞分化有关。表皮生长因子受体的蛋白质相互作用网络透露,GNG2, FPR2心房纤维性颤动有关。 In conclusion, our data find that circFAT1(e2) sponges miR-298 and then regulates MYB expression, thus affecting atrial fibrillation progression. Our findings provide a newly produced indicator and target for vascular smooth muscle diagnosis and treatment.

1。介绍

平滑肌是横纹肌组织,无处不在在人类动脉和静脉的墙壁上,男性和女性的生殖道,等等(1]。虽然在多个器官平滑肌的功能特征可以区分,它通常可以分为两类:公寓楼和单一机组平滑肌2]。异常表达在不同的组织会导致平滑肌瘤、平滑肌支气管哮喘、胆结石,肾和输尿管结石等等(3]。平滑肌瘤属于良性肿瘤的皮肤平滑肌细胞,引起平滑肌增殖异常(4]。平滑肌瘤的治疗主要是手术切除。应该彻底切除肿瘤的高复发[5]。因此,平滑肌的潜在机制仍是研究的关键。

MYB转录因子,显示重要调节造血细胞增殖和分化。其细胞对应和c-MYB随后分离。胸腺中高度增加,造血细胞和神经组织和红细胞T和B淋巴细胞成熟和发展所必需的。值得注意的是,c-MYB对人类生存至关重要和删除两个等位基因的基因在胚胎干细胞可能会导致其死亡。此外,c-MYB还充当一个重要角色在一代的血管平滑肌细胞(VSMCs)从胚胎干细胞(ESCs)。ESCs产生祖细胞表达血管内皮生长因子受体2型(VEGFR-2),然后产生VSMCs涉及c-MYB的过程。c-MYB不仅激活VEGFR2的表达,而且还使VEGFR2的能力⁺祖细胞分化成VSMCs。

在过去的二十年里,一些蛋白质组学研究显示多个基因的失调可以支持恶性转变(6]。环状RNA,一种天然的非编码RNA,是高度表达的异常表达平滑肌(7]。虽然环状RNA的功能和机制不太容易理解,但是最近的研究揭示了circRNA可能被视为潜在的分子指标对许多疾病的诊断和治疗8]。到目前为止,一些破坏研究关注circRNAs和癌症之间的联系,最后得出可靠的结论。circRNA影响转录调节基因表达,信使RNA转换和翻译的RNA结合蛋白和微9]。circRNAs规范的表达信使核糖核酸(mRNA)作为微RNA (microRNA)海绵。在肺癌,hsa_circRNA_101237促进MAPK1通过microrna的表达- 490 - 3 - p海绵,从而影响非小细胞肺癌作为一种重要的onco-circRNA [10]。在肝细胞癌,circrna - 5692抑制肝细胞癌的发展通过提高DAB2IP表达式通过海绵mir - 328 - 5 - p (11]。但是,没有报告显示circRNA和平滑肌之间的联系。

目前,circRNA标识显示平滑肌与下一代测序方法新兴重要性,如RNA序列(12]。circRNA hsa_circ_0132266 (circ_0132266)是减少外周血单核细胞(PBMCs)平滑肌病人和海绵mir - 337 - 3 - p可以抑制PML然后减少细胞生存能力(13]。circFAT1 (e2)是在平滑肌细胞和作为一个启动子诱导细胞生存能力和细胞周期,但阻碍细胞凋亡,而正常细胞(14]。因此,这将是一个有前途的领域研究circRNA机制平滑肌。

我们尝试检测circFAT1 (e2)在血管平滑肌功能。CCK-8试验和细胞凋亡分析揭示的功能进行circFAT1 (e2)在血管平滑肌。我们的数据显示mir - 298相互作用与circFAT1 (e2),然后影响下游目标MYB表达式。然后,我们确定差异表达基因(度)心房纤颤患者和正常人之间使用数据集GSE41177。KEGG,最后,去和PPI分析进行说明的潜在机制调节度在心房纤颤。

2。材料和方法

2.1。数据集和差异表达基因

基因表达数据集GSE41177包括16房颤患者左心房连接和3基因表达的控制得到综合(地理,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi)。地理是一个国际开放存储库的存储和免费二手微阵列,第二代测序和高通量功能基因数据集与其他形式。R的limma包是用于调节基因的差异表达(度)心房纤颤患者和正常人之间的识别。截止的标准是和 ;FC代表褶皱变化。

2.2。富集分析基因和基因组的京都百科全书(KEGG)通路和基因本体论(去)

KEGG数据库的综合分析基因功能的基于网络的基因和分子。去是一个知识库注释基因和他们的产品方面的生物过程(BP),电池组件(CC)和分子功能(MF)。数据库的注释,可视化和综合发现(大卫)是一个系统的在线工具提供一套系统的基因和蛋白质功能注释信息,所以,研究人员可以获得生物信息。KEGG通路,术语使用大卫浓缩进行了分析。小于0.05是重要的统计数据。

2.3。蛋白质相互作用网络(PPI)

PPI网络揭示了蛋白质分子之间的相互作用,这是至关重要的实现其功能的详细描述以及相关机制的生物。目前,PPI注释在许多在线资源,包括检索的搜索工具基因/蛋白质相互作用数据库(字符串,http://string-db.org/)提供多个视角。在这项研究中,调节度的PPI网络是由字符串。

2.4。细胞培养和转染

HUASMC HASMC细胞(人类平滑肌细胞系)都从美国订购文化集合类型。他们两个都在孵化DMEM(美国表达载体)加上10%的边后卫(美国Biochrom) 37°C下孵化器有限公司为10%₂。上述细胞被证明了质粒转染Lipofectamine 2000(美国英杰公司)作为手册描述。siRNAs的序列如下:si-circFAT1 (e2): 5 - - - - - -GAGACAGATTCCCGACAGTTA-3和si-NC: 5 - - - - - -UUCUCCGAACGUGUCACGUTT-3 。

2.5。细胞生存能力分析

VSMCs排序后在每个受移植者在96孔板。细胞增殖试验是第二天进行的。10μl CCK-8解决方案(Dojin实验室、熊本、日本)在预定时间放下2 h孵化。吸光度值在450 nm分光光度计检测。代表数据显示细胞的可行性。

2.6。细胞凋亡检测

细胞首先固定precold 70%乙醇然后在核糖核酸酶a, VSMCs沾膜联蛋白V /π试剂(美国eBioscience)受到流式细胞仪分析细胞凋亡测定使用流式细胞仪(美国BD生物科学,圣何塞,CA)。

2.7。逆转录和存在

试剂盒试剂(美国表达载体)准备从细胞和组织中提取总RNA手册的描述。反转录系统进行如下:10μl卷包括500 ng RNA PrimeScript RT试剂盒(美国表达载体)和RNase-free ddH₂O,其次是让与SYBR预混料中存在的前女友Taq(豆类,中国)。2相关的RNA表达测定^−ΔΔCt方法。引物如下:circFAT1 (e2): 5 - - - - - -AACAGAAGAGAACTGGGGCG-3 ,反向5 - - - - - -GATCAGGGTGCCAATGGTGA-3 ;mir - 298: 5 - - - - - -GGCAGAGGAGGGC-3 ,反向5 - - - - - -GTGCGTGTCGTGGAGT-3 ;MYB:向前5 - - - - - -ACATCTCCAGTCACGTTCCC-3 ,反向5 - - - - - -GGATCCTCACATGACCAGAGTTCGAG-3 ;和GAPDH: 5 - - - - - -TGTTCGTCATGGGTGTGAAC-3 ,反向5 - - - - - -ATGGCATGGACTGTGGTCAT-3 。

2.8。荧光素酶报告实验

microrna的结合位点和circFAT1 (e2)预计基于web的程序CircInteractome [15]。mir - 298的分子目标预计使用在线数据库母星(基于microrna的目标预测程序,即TargetScan,米兰达,microT,皮塔饼,miRmap,和PicTar) (16]。野生型(WT)或突变circ-FAT1 (e2)假定结合位点是放大,然后插入pmirGLO构造(美国Promega)。同样,WT或突变序列的MYB 3 - - - - - -UTR也是结扎成pmirGLO构造(美国Promega)。阳性克隆被2000年Lipofectamine转染成表示细胞。Dual-luciferase记者分析了与前面的描述。相对荧光素酶活性dual-luciferase记者观察到装备在转染后48 h(美国Promega)。

2.9。统计分析

所有数据分析SPSS 15.0软件(IL SPSS, Inc .,芝加哥,美国)和GraphPad棱镜(版本6.0;GraphPad软件公司,拉霍亚,美国CA)。数据显示为代表来自实验一式三份。存在的差异比较两组或多组由学生决定 - - - - - -测试或单向方差分析。值< 0.05表示一个明显的区别。

3所示。结果

3.1。减弱circFAT1 (e2)导致抑制血管平滑肌细胞的生存能力,但诱导细胞凋亡

circFAT1 (e2) HUASMC HASMC细胞转染后沉默的si-circFAT1 (e2)(图1(一))。CCK-8分析然后进行决定细胞生存能力在特殊的日子。我们的数据显示,减少circFAT1 (e2)极大地抑制了HUASMC HASMC细胞生存能力(数据1 (b)和1 (c))。进一步验证减少细胞生存能力造成异常的细胞周期,细胞凋亡染色后通过流式细胞仪测定膜联蛋白V /π。数据表明,累积HUASMC和HASMC观察细胞凋亡的差别后,对这些circFAT1 (e2)(图1 (d))。总的来说,我们的数据显示,减少circFAT1 (e2)抑制血管平滑肌细胞的生存能力和促进细胞凋亡。

(一)

(b)

(c)

(d)

图1

切除circFAT1 (e2)降低扩散但诱导血管平滑肌细胞的凋亡。(a)的相对表达circFAT1 (e2) HUASMC HASMC细胞转染和si-NC(负控制)或si-circFAT1 (e2)。(b, c)细胞增殖中检测出HUASMC HASMC细胞使用CCK-8工具包的时间点说明。(d)细胞凋亡在HUASMC证明和HASMC细胞转染si-NC或circFAT1 (e2)。和。

3.2。circFAT1 (e2)擦掉mir - 298和提升MYB表达式

在这里,我们想验证的功能circFAT1 (e2)的血管平滑肌的进展。circRNAs报告显示为龙头、海绵microrna在肿瘤细胞。因此,我们寻找可能的目标microrna,对应circFAT1 (e2)在线数据。mir - 298选择和使用在以下研究。此外,我们深深地发现mir - 298因为microrna的下游目标调制通过目标基因mrna的表达水平。MYB mir - 298被选为一个候选人。荧光素酶报告实验证实了上述假设被处决。我们的数据表明荧光素酶活性可以明显减少细胞转染circFAT1 (e2) wt或MYB 3 - - - - - -UTR-WT mir - 298(数字2(一个)和2 (b)),这意味着mir - 298之间的一个调停者circFAT1 (e2)和MYB。总的来说,我们的结果显示,circFAT1 (e2)充当mir - 298的海绵,从而促进平滑肌MYB的表达。

(一)

(b)

(c)

(d)

图2

circFAT1 (e2)提升MYB表达式骗取mir - 298。荧光素酶(a, b)记者分析显示mir - 298之间的交互和circFAT1 (e2)或MYB - - - - - -UTR。HASMC细胞cotransfected荧光素酶的记者和mir - 298模拟。(c) circFAT1 (e2)降价导致的表达升高HUASMC mir - 298和HASMC细胞。(d) mir - 298的异位表达导致减少的表达MYB HUASMC和HASMC细胞。和。

3.3。circFAT1 (e2)增强血管平滑肌通过mir - 298 / MYB轴

mir - 298的表达和MYB以血管平滑肌细胞系(HUASMC和HASMC)与si-circFAT1 (e2)或mir - 298,分别。结果表明,沉默的circFAT1 (e2) mir - 298(图的表达增加2 (c)),与MYB mir - 298有一个相反的关系(图2 (d))。最后,circFAT1 (e2)提升MYB,而抑制血管平滑肌mir - 298。因此,它被证实circFAT1 (e2)增强血管平滑肌通过mir - 298 / MYB轴。

3.4。度的检测心房纤颤

接下来,我们筛选了房颤患者和正常人之间的度在GSE41177发现1982基因筛选在增加和。如图3,我们可以观察到的基因表达模式之间的度GSE41177的阵列数据相似,证明分子的变化是一致的,可能是一个小说在心房纤颤基因标记。具体来说,褶皱和改变MYB值是1.58 ,分别。然后,KEGG, PPI的这些增加的基因进行了分析说明平滑肌的潜在机制。

3.5。KEGG,浓缩度的分析

深入研究生物分类和功能的度,KEGG大卫去富集分析使用。图4(一)显示,在英国石油公司方面主要集中在雌激素代谢过程(去:0008210),积极调节血管收缩(去:0045907),前脑神经元分化(去:0021879),内皮细胞分化(去:0035987),积极调节蛋白激酶B信号(去:0051897),T细胞分化(去:0030217)、血管内皮生长因子调节生产(:0010574),积极调节辅助1型免疫反应(去:0002827)、纤溶酶原激活物(去:0031639)和激素分泌(去:0046887)。图4 (b)表明在CC条款主要是富含浓缩染色体着丝粒(去:0000777),横向元素(去:0000800),血小板α颗粒腔(去:0031093),双细胞的紧密连接(去:0005923),血小板α颗粒(去:0031091)和HFE-transferrin受体复杂(去:1990712)。图4 (c)表明在曼氏金融术语主要是富含磷脂酰肌醇3-kinase活动(:0035004),cyclic-nucleotide磷酸二酯酶活性(去:0004112),phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate 3-kinase活动(:0046934),3 ,5 - - - - - -环磷鸟苷磷酸二酯酶活性(去:0047555)、磷脂酰肌醇酮糖激酶活性(去:0052813),WW域绑定(:0050699),3 ,5 - - - - - -cyclic-nucleotide磷酸二酯酶活性(去:0004114),cGMP绑定(:0030553),transmitter-gated离子通道活动(去:0022824)和ionotropic谷氨酸受体活动(去:0004970)。如图4 (d),确定重大KEGG浓缩通路是膀胱癌,转录misregulation在癌症、尼古丁上瘾,一个碳池叶酸,p53信号通路。

(一)

(b)

(c)

(d)

3.6。PPI网络建设和分析

PPI网络的度是由字符串。给定一种蛋白质列表,字符串可以搜索他们直接扶少团团员,然后生成一个PPI网络组成的所有这些蛋白质和它们之间的交互。如图5,有1433个节点和2588年密集的网络边缘,表明这些基因相互密切相关,在一起扮演了一个角色在心房纤颤。我们使用的程度分析方法在Cytoscape屏幕中心的基因。平均程度的确定度为3.61。表皮生长因子受体的度,GNG2, FPR2 50, 44岁和41。我们可以得出这样的结论:表皮生长因子受体、GNG2 FPR2是最密切相关的患者心房纤颤。

4所示。讨论

平滑肌在人体组织中非常普遍(17]。平滑肌的异常会引发许多疾病,如平滑肌瘤,支气管哮喘,胆结石1]。至于平滑肌肉疾病的治疗,存在令人担忧的局限性。例如,子宫肌瘤女性生殖器官经常属于良性肿瘤,由平滑肌和结缔组织(18]。高尿酸血促进房颤的发生通过促进血管平滑肌的增殖(19]。由于一些肌瘤的症状,临床发病率远低于真实的发生率[20.]。目前,主要的治疗方法,包括肌瘤切除术、干预和药物治疗,所有有复发的可能性21]。

据闻circRNA调节其他基因的表达,参与许多疾病进展。例如,circrna - 0067835可以调节通过骗取mir - 155肝纤维化,从而促进FOXO3a表达式(22]。hsa_cirRNA_0054633的异常表达可能对妊娠期糖尿病进展[施加了很大的影响23]。circFAT1 (e2)提供在各种疾病,包括平滑肌肉疾病(24]。它是合理的假设circFAT1 (e2)中扮演着关键角色在平滑肌如前所述。因此,我们研究的功能和机制circFAT1 (e2)在血管平滑肌推倒它的表达。数据显示,减少circFAT1 (e2)压制血管平滑肌细胞生存能力,促进细胞凋亡。

揭示circRNA海绵microrna然后调节下游基因表达在细胞25]。在这里,我们筛选mir - 298的潜在目标circFAT1 (e2),进一步规范MYB表达水平。Dual-luciferase记者进行试验,结果证明了荧光素酶活性减少mir - 298过表达细胞转染质粒含有circFAT1 (e2)或3 - - - - - -UTR MYB,没有变化的荧光素酶活性在转染后细胞发生突变circFAT1 (e2)或突变体3 - - - - - -UTR MYB。此外,low-expressed circFAT1 (e2)增加mir - 298表达和过表达mir - 298减少MYB HUASMC HASMC。因此,这些数据表明circFAT1 (e2)海绵mir - 298和积极调节MYB平滑肌细胞。

深入研究机制circRNAs如何发挥他们的功能,我们调查的下游目标circFAT1 (e2)。mir - 298和MYB下游发现和验证是最具潜力的目标。证据发现mir - 298失调与癌症发展(26]。Arabsorkhi等人发现mir - 298在结肠癌的入侵目标PTEN特殊功能(27]。MYB属于一个大家庭成员主要通过绑定函数作为转录因子与DNA (23]。到目前为止,许多报道已经显示,MYB对癌症有影响(23]。例如,刘等人证明的价值MYB腺样囊性癌预后的生物标志物(23]。在这项研究中,基于数据集GSE41177,我们发现MYB的表达水平在16个房颤患者左心房联结显著调节( , )相比之下,一个正常人。MYB已被证明调整VSMCs ESCs的分化体外和扩散起着重要的作用和VSMCs造血作用。此外,MYB还调节成人血管祖细胞的增殖和分化,参与血管内膜重塑。

通过GSE41177数据库,我们确定了1982度在心房纤颤。有趣的是,1982度都调节。然后,我们去执行和KEGG分析这些调节度,结果表明,他们参加了许多生物过程与内皮细胞分化有关。总结上面的讨论,可以得出的结论是,circFAT1 (e2)促进增殖和平滑肌细胞凋亡的减少通过mir - 298 / MYB轴。PPI网络分析证明了中心表皮生长因子受体基因与心房纤颤,GNG2, FPR2。表皮生长因子(EGF)是一个跨膜域受体酪氨酸激酶显示增长信号传输的重要性。Sette等人指出,在合成表型VSMCs,表皮生长因子(EGF)的激活受体(EGFR)导致中间电导连续增加。佩特里等人发现甲酰肽受体2 (FPR2)刺激促炎和prodissociation反应的特异性。玻璃钢2 / ALX proatherosclerotic影响骨骨髓来源的细胞通过其对平滑肌细胞的影响,促进斑块表型的稳定。

总之,我们的数据显示,mir - 298相互交错与circFAT1 (e2),然后影响MYB表达式。circFAT1 (e2)加速异常血管平滑肌通过骗取mir - 298和调节MYB。circFAT1 (e2) / mir - 298 / MYB将被认为是一个新的发展途径探讨血管平滑肌。随后,MYB表达式标识显著上调基于数据集GSE41177心房纤维性颤动。和调节基因的生物信息学分析表明,内皮细胞分化途径和关键基因EGFR, GNG2, FPR2房颤相关。总的来说,这些发现提供一个平滑肌肉疾病诊断的预测和发现一个有前途的战略来对待他们。

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

概念和设计被胡了武鸣监督,振华史,Chunlai曾庆红。方法论的发展受到了武鸣胡锦涛和吴大盈监督。样本收集由振华施指导,期间你们大盈吴,徐剑、Jianqiang玉。分析和解释数据是由振华监管史和出香。写作,评论,和/或修改的手稿被胡了武鸣监督,振华史,小君江。

确认

这项工作是支持的医疗卫生科技项目的卫生委员会浙江省(授予数量:2019 ky805),申请人:了武鸣胡。

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z Arabsorkhi大肠佳里布,j . y . Khojini所致。大肠Farhadieh、大肠Nazemalhosseini Mojarad应承担和m . r . Zali”mir - 298在结肠癌侵袭性有着至关重要的作用,通过PTEN基因的靶向”细胞生理学杂志,卷235,不。5,4335 - 4350年,2020页。
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