溴化Tiotropium变弱稳定的慢性阻塞性肺疾病患者的粘液分泌过多

文摘

背景。稳定的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者受益于溴化tiotropium没有观察到。然而,很少有研究溴化tiotropium痰,痰液粘度。评估的影响溴化tiotropium粘液分泌过多,一个随机、双盲对照试验。方法。120例患者肺功能二级分为两组,其中包括治疗组给予tiotropium溴粉吸入(18μg,吸入,QD)和对照组formoterol延胡索酸酯粉末吸入(12μg,吸入,出价)+盐酸ambroxol平板电脑(60毫克口服,TID)。3个月的治疗后,肺功能α₁酸性糖蛋白(α₁agp)痰被检测到,糖蛋白的变化和Ca^{2 +}内容被米勒分类评估。结果。治疗组3例(2例,1例在对照组)下降是由于失去随访,117例患者进入本研究。经过3个月的治疗,痰字符得分,α1-acid糖蛋白,^{2 +}两组的内容,肺功能显著提高;组比较分析显示,没有显著差异的内容α₁agp,^{2 +}两组之间的痰,肺功能( ),但痰属性的改进是重要的( ),和治疗组比对照组( ; )。结论。吸入tiotropium溴化可以有效地抑制稳定的慢性阻塞性肺病患者的粘液分泌过多,改善病人的痰属性和肺功能,并改善患者的生活质量。

1。介绍

实际上,慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征是持续的呼吸道症状和气流限制(1]。在中国,慢性阻塞性肺病的发病率是8.6%,和患者的数量已超过1亿,一个重要的经济和社会压力的国家(2]。据估计,有超过590万人死于慢性阻塞性肺病及其相关疾病每年20603)由于有限的治疗方案(4)和改变长期肺功能的下降最终[5]。大多数的慢性阻塞性肺病药物目前在市场上销售的支气管扩张剂(6,7)提供临床缓解通过移除可逆的气道限制,这是一种常见的慢性阻塞性肺病(但不是普遍特征5]。吸入长效支气管扩张剂(ilb)结合吸入激素(ICS)现在推荐的维持治疗严重慢性阻塞性肺病(5),如formoterol延胡索酸酯粉末吸入盐酸+ ambroxol平板电脑。COPD患者,另一方面,常常对皮质类固醇,病人使用这类抗炎药物可能是肺炎的风险增加(8]。口头活跃PDE4抑制剂roflumilast最近推出的抗炎药物治疗慢性阻塞性肺病;然而,只有被批准用于严重的病人和dose-limited是因为副作用,特别是胃肠道(9]。因此,新的治疗方法对慢性阻塞性肺病治疗,以及各种创新的支气管扩张剂,需要(10),和抗炎药物11)和双官能代理(12)正在研制用于治疗这种疾病。

慢性阻塞性肺病的主要特性之一是气道粘液分泌过多,临床表现为持续的咳嗽和咳痰。过多的粘液堵塞呼吸道,导致气流限制和增加细菌感染的风险。这导致恶化气流限制,减少气道黏膜纤毛的运输、呼吸道感染,慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD) [13,14]。Formoterol延胡索酸酯是一种长效β2-adrenergic受体激动剂用于防止COPD-induced支气管痉挛(15]。发表的研究表明,formoterol延胡索酸酯有快速的支气管扩张作用[16),这可能会提高合规,并继续在12小时内支气管扩张,累积效应,当吸入一天两次。盐酸Ambroxol平板电脑主要是适合厚患者痰不易咳出(17]。研究表明,治疗后与盐酸ambroxol平板电脑,炎症细胞和血浆TNF -的数量α、引发和il - 6水平COPD大鼠治疗后显著降低,和肺组织炎症减少(18]。

Tiotropium长效代毒蕈碱的受体拮抗剂,通过阻断乙酰胆碱结合M1, M2, M3毒蕈碱的乙酰胆碱受体(mAChRs)在肺部。M1 mAChRs的季铵化合物结合可逆肺的神经中枢,M2 mAChR节后的肺的神经纤维,和M3 mAChRs光滑的肌肉和肺部的粘液腺当病人吸入药物作为吸入喷雾或吸入粉末。tiotropium M1, M3 mAChRs结合时,它阻止细胞内钙离子的流入产生的细胞反应呼吸气道通过阻断Gq alpha-protein激活磷脂酶C通路(19]。Bronchodilation,粘液腺分泌物减少,纤毛拍频下降,抑制成纤维细胞增殖,在肺部和很差的已知的抗炎作用都是影响呼吸气道(tiotropium抗胆碱能的影响20.- - - - - -23]。据报道,然而,tiotropium改善COPD患者的肺功能。很少有研究溴化tiotropium痰,痰液粘度。在这项研究中,溴化tiotropium吸入被用来观察到稳定的慢性阻塞性肺病患者痰和鼻涕,和formoterol延胡索酸酯粉末吸入盐酸结合ambroxol平板电脑被用作控制。我们的研究结果表明,吸入溴化tiotropium能够有效地抑制稳定的慢性阻塞性肺病患者的粘液分泌过多和改善病人的痰属性和肺功能,以提高病人的生活质量。

2。材料和方法

2.1。主要设备和药品

使用的主要设备和药物如下:自动生化分析仪(奥林巴斯(Olympus AU2700)离心机(埃普多夫,离心机5804 r)、螺旋振子,电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司,瑞士),磷酸缓冲(PBS)、二硫苏糖醇(德勤),α₁酸性糖蛋白(α₁agp)试剂和支持校准解决方案(英国朗道公司2672号)。肺功能工具采用的是夸克PFT4因此。

2.2。研究人群

这项研究是与病人进行招募的呼吸医学、闵行医院隶属于复旦大学,他们参加了慢性阻塞性肺病周期控制访问的地方。招聘进行了从2019年1月至2019年7月。

入选标准如下:门诊病人年龄在40至82岁,FEV1 / FVC的不到70%,残还不到80%,大于或等于50%慢性阻塞性肺病的临床诊断和支气管扩张剂后使用,临床上稳定时期达到6周或更后加重,慢性阻塞性肺病患者过度痰黏痰,分为黄金B (5]。

排除标准如下:患者患有其他肺部疾病,如支气管哮喘、肺炎、支气管扩张、肺癌;病人患有严重的心脏,肝脏和肾脏功能障碍;患者患有严重神经精神病;病人患有严重的前列腺增生结合尿潴留,闭角型青光眼,等;怀孕或哺乳期妇女;患者使用口服或吸入的制剂含有抗胆碱能药物;和病人无法或不愿继续下去。

研究设计是闵行区中心医院的伦理委员会批准的《赫尔辛基宣言》的指导方针。每个参与者给书面知情同意参与这项研究。

2.3。研究设计

位肺脏和如今招募和选择患者根据上述入选标准。最后,总共有120例稳定的慢性阻塞性肺病患者包括在内,所有的人匹配准则的诊断标准的慢性阻塞性肺疾病的诊断和管理。

这些患者被随机分为两组,治疗组和对照组,分别对60例。治疗组给予tiotropium溴粉吸入(18μg,吸入,QD)(正大专业制药集团有限公司)。对照组给予formoterol延胡索酸酯粉末吸入(12μg,吸入,报价)(正大专业制药集团有限公司)结合盐酸ambroxol平板电脑(60毫克口服,TID)(上海勃林格殷格翰集团制药有限公司)。痰标本采集和肺功能检查之前和之后的治疗。

2.4。收集和处理痰液样本

痰液样本收集根据常规要求。所有受试者接受一次性痰收集器治疗前和治疗后3个月,至少2 - 3毫升的深痰收集。收集的痰样本从8点到9点是同一个人。

2 - 3毫升唾液添加0.1%二硫苏糖醇(德勤),4次痰液的体积;然后,15分钟的混合物动摇了一个螺旋振子,然后同样体积的PBS补充道。最后,混合5分钟和动摇了离心10分钟3000 rpm。上层清液放置在-70°C的决心。

2.5。评估方法

2.5.1。主观指标

临床肉眼观察痰液的特点,标准如表所示1米勒,他指的分类。

2.5.2。客观指标

为客观指标,痰α₁agp和Ca^{2 +}(其内容增加,痰液粘度的增加)和肺功能测试(由同一个人)使用。的α₁这个测试是购自草毒死agp工具包(英国)。这是用于检测的内容α₁agp在样本immunoturbidimetry自动生化分析仪。肺功能测试,肺功能检查的病人在第一天90天之后,包括检查FEV1 / FVC和FEV1% (FEV1%)的预测价值。测试应该重复两次,应采取高价值,两次测试之间的差异应小于5%。

2.6。统计分析

数据分析使用SPSS 21.0统计软件(SPSS Inc .); (SD)是用来表达年龄,痰,肺功能治疗前后评分;和 - - - - - -测试是用来比较内部和之间的组织。测试水平 。

3所示。结果

3.1。盐酸Tiotropium溴化和Formoterol延胡索酸酯结合Ambroxol人口统计数据

位肺脏,如今招募和选择病人根据入选标准。在我们的研究中,120名稳定的慢性阻塞性肺病患者包括满意的诊断标准准则对慢性阻塞性肺疾病的诊断和治疗。由于失去随访,治疗组有2例,1例在对照组下降。最后,共有117名患者被纳入研究。在所有情况下都没有不良事件发生。有治疗组58例,其中包括35名男性和23岁女性,43 - 82岁,平均的 年。有59例在对照组,其中包括39个男性和20名女性,年龄在45 - 80岁,平均的 年。两组的基线数据可比,和没有集团间的差异在性别和年龄指数(表2)。

3.2。溴化Tiotropium改善COPD患者的痰液性质

溴化探索的影响tiotropium痰索引,痰的分数,α1-acid糖蛋白,痰Ca^{2 +}两组被检测到。如表所示3之间没有显著差异的两组痰评分( ),α₁agp ( ),和痰Ca^{2 +}( )。治疗后,无论在治疗组或对照组,所有的痰指标明显改善。此外,我们还比较的药效学影响tiotropium溴化和formoterol延胡索酸酯结合ambroxol盐酸盐。结果表明,有不重要的改进α₁agp ( )和痰Ca^{2 +}( ),但积极的影响估计痰分数( )。我们的研究结果表明,溴化tiotropium可以改善慢性痰生产COPD和表型的慢性痰症状,建议tiotropium溴的小说功能改善痰属性。

3.3。溴化Tiotropium改善COPD患者的肺功能

接下来,我们调查是否引入溴化tiotropium稳定期COPD患者可以改善肺功能,物理性能和生活质量。在治疗之前,所有的慢性阻塞性肺病患者患有支气管狭窄,没有显著差异FEV1 / FVC、FEV1 /预测的值在两组之间。治疗后FEV1 / FVC、FEV1 /预测值的两组显著增加( )。此外,我们还比较的药效学影响tiotropium溴化和formoterol延胡索酸酯结合盐酸ambroxol肺功能。治疗后,我们发现,两组之间没有显著差异(表4溴化),这表明tiotropium工作一样formoterol延胡索酸酯结合盐酸ambroxol改善COPD患者的肺功能。

4所示。讨论

慢性阻塞性肺病是一种常见的和经常发生呼吸系统的疾病24]。发病率和死亡率的逐年增加。发病机制尚不清楚。慢性咳嗽、痰和呼吸道梗阻导致肺功能的不断下降。生活质量的下降。它给社会和家庭带来了巨大的经济负担。预防和治疗慢性阻塞性肺病的全球倡议(黄金)2020 (25)指出,稳定的慢性阻塞性肺病,吸入疗法是第一选择,吸入支气管扩张剂起到特别重要的作用在控制症状的慢性阻塞性肺病。

最重要的病理生理改变COPD气道阻塞,气流限制。研究表明,气道粘液分泌过多会加重小气道阻塞和减少纤毛清除功能(26),这是一个独立的慢性阻塞性肺病的病情和预后的危险因素。如何有效地抑制粘蛋白的高表达是慢性阻塞性肺病研究的一个重要组成部分。气道分泌细胞的神经支配包括三个神经通路:交感肾上腺素能,副交感神经(胆碱能),和nonadrenergic noncholinergic (NANC)神经支配。胆碱能神经中枢粘液运动和呼吸道分泌物。释放乙酰胆碱,胆碱能神经激活粘膜下腺体细胞和粘液分泌刺激。这是因为这两个疾病的特点是粘液分泌过多,和毒蕈碱的受体激动剂促进粘液生产。Tiotropium溴化是一种新型的抗胆碱能药物,和formoterol延胡索酸酯抑制胆碱能和NANC-induced收缩27]。在这项研究中,我们发现,经过3个月的治疗,痰特质分数,α1-acid糖蛋白,^{2 +}内容,在两组COPD患者的肺功能改善。最近的动物研究表明,鼻病毒(HRV)增加粘蛋白的生产主要人类支气管上皮细胞的分化培养基(ALI-PBEC),而fluticasone和tiotropium溴化可以减少HRV引起的粘蛋白的生产。另一个基本研究[28]表明,溴化tiotropium减少NE-stimulated MUC5AC,但没有影响IL-13-stimulated MUC5AC。这些结果可能是由于IL-13增加乙酰胆碱的生产。在哮喘的研究(29日溴化),高剂量tiotropium是用于治疗急性和复发过敏性哮喘小鼠。得出tiotropium溴化可以有效地抑制气道和肺实质炎症和粘液分泌过多。同样,一些研究人员(30.溴化tiotropium(18)使用μg / d)治疗呼吸道粘液分泌过多的DPB患者对大环内酯物药物没有回应。使用后的一些结果tiotropium溴化如下:视觉模拟量表(血管)得分显著提高;残是溴化tiotropium治疗3个月后显著提高;和咳嗽,痰,呼吸困难的症状macrolide-resistant DPB患者改善。实验结果表明,慢性阻塞性肺病患者的痰液性质tiotropium溴化有显著改善。的影响可能是由于气道分泌的抑制tiotropium溴化通过其抗胆碱能影响黏膜下腺体。

本研究的缺陷是样本容量小,和慢性阻塞性肺病患者组,组C和D组并没有被观察到。下一步是扩大临床观察样本,观察周期,溴化和深化tiotropium的影响机制,对唾液分泌过多,慢性阻塞性肺病的治疗提供理论依据。

先前的研究在慢性阻塞性肺病都集中在抗胆碱能药物的支气管扩张(31日]。然而,很少有研究它的功能在痰。这项研究的结果表明,与溴化tiotropium 3个月的治疗后,痰液粘度的索引肉眼观察和客观反映显示改善COPD患者的痰液粘度,改善肺功能。在改善痰液的特点,考虑其作用参与了肺功能的改善。

数据可用性

所有数据分析了本研究中获得发表文章或可从相应的作者以合理的要求。

伦理批准

本研究经闵行区中心医院的伦理委员会批准,所有患者的书面知情同意。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

SY、QF XG表现本文研究和起草。SY、CZ、ZY进行数据采集、数据分析和解释。结果和讨论的所有作者同意负责所有方面的工作。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

这项研究得到了北京医疗卫生公共福利基金项目(没有。YWJKJJHKYJJHX16)和自然科学研究项目,闵行区上海(2020号mhz097)。

引用

1. a·r·帕特尔a·r·帕特尔辛格,s·辛格和主席,“慢性阻塞性肺疾病的全球倡议:更改,”Cureus,11卷,不。6篇文章e4985 2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. 杨j . c . Wang, l . et al .,“慢性阻塞性肺疾病的患病率和风险因素在中国(中国肺健康(CPH)研究):一个国家的横断面研究,“《柳叶刀》,卷391,不。10131年,第1717 - 1706页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. j·l·Lopez-Campos j。j Soler-Cataluna, m . Miravitlles”全球战略诊断、管理和预防慢性阻塞性肺疾病2019报告:未来的挑战,”拱Bronconeumol(英格兰Ed)卷,56号2、65 - 67年,2020页。视图:谷歌学术搜索
4. m . Cazzola p . Rogliani j . Ora, m·g·马泰拉”为中度问题变成很严重的慢性阻塞性肺疾病治疗方案,“专家意见在药物治疗,17卷,不。7,977 - 988年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. c . f . Vogelmeier g . j .。克里内f·j·马丁内斯et al .,”全球战略诊断、管理和预防慢性阻塞性肺疾病的2017年的报告。黄金执行概要。”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷195,不。5,557 - 582年,2017页。视图:谷歌学术搜索
6. l . Calzetta m·g·马泰拉和m . Cazzola”药理腊八之间的交互和喇嘛的航空公司:优化协同,”欧洲药理学杂志卷,761年,第173 - 168页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. m . Cazzola和m·g·马泰拉”支气管扩张剂:当前和未来”,诊所在胸部医学,35卷,不。1,第201 - 191页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m·g·马泰拉诉Cardaci m . Cazzola和p . Rogliani”安全的吸入型皮质类固醇激素治疗慢性阻塞性肺疾病,”在药品安全专家意见,14卷,不。4、533 - 541年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. p . Rogliani l . Calzetta m . Cazzola, m·g·马泰拉”roflumilast治疗COPD的药物安全性评价:一个荟萃分析,“在药品安全专家意见,15卷,不。8,1133 - 1146年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. c·p·m·g·马泰拉页,l . Calzetta p . Rogliani和m . Cazzola药理学和治疗支气管扩张剂的重新审视,“药理评价,卷72,不。1,第252 - 218页,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. m . Cazzola c·p·页面,l . Calzetta m·g·马泰拉,“新兴抗炎慢性阻塞性肺病的策略,”《欧洲呼吸杂志》,40卷,不。3、724 - 741年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. c .页面和m . Cazzola“双官能团的药物治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病,”《欧洲呼吸杂志》,44卷,不。2、475 - 482年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. y沈黄,j·康et al .,“管理气道粘液分泌过多的慢性气道炎症性疾病:中国专家共识(英语版),“慢性阻塞性肺疾病的国际期刊,卷13卷,第407 - 399页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. z Zhou-Suckow, j . Duerr m . Hagner r . Agrawal, m . a .商场“气道粘液、炎症和重塑:新兴链接在慢性肺疾病的发病机制,“细胞和组织的研究,卷367,不。3、537 - 550年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 诉见鬼,麦地那,d . Das et al .,“Formoterol长效β2肾上腺素能受体激动剂,提高认知功能,促进树突唐氏综合症小鼠模型的复杂性,“生物精神病学,卷75,不。3、179 - 188年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. n . j .总值、h·s·纳尔逊·r·j·拉皮德斯et al .,“formoterol延胡索酸酯的临床疗效和安全性由雾化COPD患者,”呼吸系统药物,卷102,不。2、189 - 197年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 诉Kharb,诉a .撒哈拉诉Kharb, h . Jadhav和s . Purohit“制定和评估基于脂的味道掩盖了颗粒联合盐酸,”欧洲制药科学杂志》上卷,62年,第188 - 180页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. l . l . Li徐、吴x和j .盾”的影响Daiqin phlegm-expelling丸对大鼠炎症的发展与脂多糖引起的慢性阻塞性肺疾病和吸烟,”中国传统医学杂志》上,39卷,不。1,59 - 64年,2019页。视图:谷歌学术搜索
19. k . e . Belmonte“胆碱能通路在肺部和抗胆碱能治疗慢性阻塞性肺疾病,”美国胸腔学会学报》上,卷2,不。4、297 - 304年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m .近藤和j . Tamaoki“哮喘和慢性阻塞性肺病的治疗方法重叠,”变态反应学国际,卷67,不。2、187 - 190年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. d . Castiglia美国人群。a . Benfante c . Sorino和n . Scichilone”药理管理老年患者asthma-chronic阻塞性肺疾病重叠综合症:猜测的余地?”药物和老化,33卷,不。6,375 - 385年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. h·a·Kerstjens p . Moroni-Zentgraf d . p . Tashkin et al .,“Tiotropium改善肺功能,恶化率,和哮喘控制、独立的基线特征,包括年龄、气道阻塞程度,和过敏状态,”呼吸系统药物卷,117年,第206 - 198页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. m . Decramer b·切利·d·p·Tashkin et al .,”临床试验设计考虑在评估长期慢性阻塞性肺病tiotropium功能的影响:隆起的审判,“慢性阻塞性肺病,1卷,不。2、303 - 312年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. t·f·林和s . Shune“慢性阻塞性肺疾病和吞咽困难:协同评审,“老年病学,5卷,不。3 p。2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. m . Montes de亚奥理事会和r . Perez-Padilla全球倡议对慢性阻塞性肺疾病(黄金)-2017:la愿景desde alat,”Archivos de Bronconeumologia,53卷,不。3、87 - 88年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. h . Danahay公元杰克逊,“上皮mucus-hypersecretion和呼吸道疾病。”当前的药物靶点。炎症和过敏,4卷,不。6,651 - 664年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. n . j .总值”Tiotropium溴化”,胸部,卷126,不。6,1946 - 1953年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. k:美国【Suzaki, t . Akaba j . i Kadota和b·k·鲁宾”Tiotropium抑制粘蛋白生产刺激中性粒细胞弹性蛋白酶但不是IL-13,”肺药理学和治疗48卷,第167 - 161页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. b . Bosnjak c . Tilp c Tomsic et al .,“Tiotropium溴化抑制复发过敏性哮喘在BALB / c小鼠,”肺药理学和治疗,27卷,不。1,44-51,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. y齐藤,a . Azuma t·森本晃司et al .,“Tiotropium改善症状患者的慢性呼吸道粘液分泌过多,大环内酯物治疗,”内科医学卷,47号7,585 - 591年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 医院das丹尼哒Faculdade de药物哒圣保罗,心脏研究所(InCor),肺,圣保罗/ SP,巴西和r . Athanazio“呼吸道疾病:异同哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管扩张”诊所(巴西圣保罗),卷67,不。11日,第1343 - 1335页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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