建设circRNA-Associated龙头、网络小说揭示了生物标志物食道癌

文摘

目标。食道癌(ESCC)据报道,是第八高的范围内最常见的恶性肿瘤死亡率。然而,多数circRNAs ESCC的功能需要进一步探索。方法。本研究确定了不同表达circRNAs 3配对ESCC使用RNA-sequencing方法。circRNAs之间的交互,microrna mrna利用生物信息学预测分析。结果。在这项研究中,使用RNA-sequencing方法和综合生物信息学分析,418中circRNAs 637减少circRNAs ESCC样本被确定。基于机制circRNAs可以扮演龙头、调节目标表达式,circRNA-miRNA和circRNA-miRNA-mRNA网络构建研究。基于网络分析,7 circRNAs,包括circ_0002255 circ_0000530, circ_0001904, circ_0001005, circ_0000513, circ_0000075和circ_0001121被确定为关键circRNAs ESCC。我们发现circ_0002255与衬底的规定adhesion-dependent细胞扩散。circ_0001121参与调节核质运输。在调节Adherens结circ_0000513发挥了关键作用,B细胞受体信号通路。同时,我们观察到circ_0000075参与调节II锌离子运输、过渡金属离子体内平衡和血管生成。结论。我们认为这项研究可以为ESCC的预后提供新颖的生物标志物。

1。介绍

近年来,非编码rna的功能重要性(ncRNAs)在肿瘤发生和发展的癌症被发现。CircRNAs是一种特殊的内源性RNA分子(1]。随着高通量核糖核酸测序技术的发展,circRNAs被发现存在于人类细胞。新兴的报告显示circRNAs多种人类疾病的重要角色,如恶性肿瘤(1- - - - - -3]。研究结果表明,circRNAs异常表达,参与调节肿瘤治疗和扩散阻力通过各种机制,如骗取microrna或蛋白质,和调节RNA拼接和转录3- - - - - -5]。

食道癌(ESCC)据报道,是第八高的范围内最常见的恶性肿瘤死亡率(6,7]。先前的研究显示,超过455800名患者被诊断出患有ESCC和近400200名患者死于这种疾病8]。尽管新方法,如放疗和化疗中使用了ESCC治疗,ESCC患者的五年生存率低约25%是由于远处转移和治疗电阻(9,10]。因此重视探索一种有效的治疗,防止ESCC进展。

一些报告表明,circRNAs ESCC的发展有关。陈等人的一份报告显示circLARP4抑制ESCC进展通过骗取mir - 1323和调制PI3K信号(11]。锅等人的另一项研究发现,hsa_circ_0006948调制mir - 490 - 3 - p / HMGA2轴,从而调节肿瘤发生和EMT过程ESCC [12]。此外,在ESCC circRNAs验证的特殊表达模式的潜在生物标记该疾病的预后。例如,hsa_circRNA_100873 upregulation相关ESCC的淋巴转移(13],Circ-SLC7A5验证作为一个潜在的预后ESCC循环生物标志物检测,与晚期,预后差(14]。尽管一些研究显示的功能circRNAs ESCC [15,16),多数circRNAs的功能需要进一步探索。

最近,进展RNA-sequencing方法扩大了对癌症的分子机制的理解。一系列小说mrna和非编码rna被发现与肿瘤发生有关。例如,李等人发现,circDDX17大肠癌中表达下调与RNA序列和抑制肿瘤发展(17]。黄等人报道丰富的信使RNA, circRNA lncRNA血液中可以通过使用作为癌症的诊断标记细胞外囊泡长RNA序列(18]。玉等人发现hsa_circ_0001445被确认被RNA-sequencing表达下调和抑制肝癌转移(19]。同时,使用RNA-sequencing方法可以提供ESCC的新生物标志物。

本研究确定了不同表示circRNAs ESCC使用RNA-sequencing方法。circRNAs之间的交互,microrna mrna利用生物信息学预测分析。我们认为这项研究是能够提供ESCC的新生物标志物。

2。材料和方法

2.1。组织标本

三个配对ESCC组织和邻近正常组织收集从病人的根治性胃切除术胸手术,苏州大学第一附属医院从2019年到2020年。所有标本收集HIPAA协议的指导下,伦理委员会负责监督。TNM分类阶段符合国际抗癌联盟的TNM分类系统(第七版)。这些患者被诊断出患有ESCC平均年龄:62.7。

2.2。RNA-seq分析

总RNA分离与RNAiso +(豆类日本)。Ribo-Zero rRNA删除工具包(美国Illumina公司,圣地亚哥,CA)和CircRNA浓缩工具包(美国Cloud-seq)被用来去除circRNAs核糖体rna和丰富。RNA-seq库是由使用TruSeq链总RNA库准备工具包(Illumina公司、圣地亚哥、钙、美国)。库被变性为单链DNA分子,捕捉到Illumina公司流动细胞原位放大作为集群,最后测序150周期Illumina公司HiSeq™4000测序仪(美国Illumina公司,圣地亚哥,CA)。所有这些分析都是根据制造商的说明进行。原始数据被列为补充表1。

2.3。人类circRNAs的识别和量化

对于每个样本,清洗RNA-seq读取第一次被映射到人类参考基因组(GRCh37 / hg19 UCSC基因组浏览器(20.由TopHat2 [])21]。然后,地图上未标明的读取TopHat2每个样本的结果用于确定circRNAs衔尾蛇的管道(22]。

2.4。差异表达分析

之间的差异表达circRNAs ESCC和正常样本决定使用“limma”包(3.38.3)R (5.3.2) [23,24]。成对的学生的 - - - - - -测试是用来识别任何显著差异circRNA表达肿瘤和tumor-adjacent正常组织之间。foldchange > 2的阈值设置为屏幕明显DESCCs。

2.5。功能分析

进行了生物信息学分析使用大卫在线数据库(https://david.ncifcrf.gov/home.jsp)[25]。结果被imageGP在线可视化软件(http://www.ehbio.com/ImageGP/index.php/Home/Index/index.html)。

2.6。相关性分析circRNAs ESCC mrna

一个安捷伦circRNA mRNA表达谱芯片被用来屏幕circRNA和mRNA表达的差异基因表达。信使rna的调节目标的表达circRNAs评估调查circRNAs是否可以作为“microrna的海绵。“CircRNA-miRNA交互分析是由Cytoscape 3.2.1版本软件(Cytoscape财团)。每个节点的大小代表了许多公认的功能连接到每个circRNA microrna。

3所示。结果

3.1。识别和验证差异表达circRNAs ESCC

通过分析表达式模式之间的circRNAs ESCC肿瘤和正常组织,1055年circRNAs被确定在ESCC组织不同的表达与褶皱变化≥2(数字1(一)和1 (b))。在这些circRNAs 418 circRNAs过分表现,637年ESCC circRNAs减少样本与正常组织相比(图1 (c))。热图和火山情节分析表明这些显著差异表达circRNAs(数字1(一)和1 (b))。

3.2。浓缩circRNAs的父母基因的分析

此外,我们执行去分析探索潜在的功能性角色circRNAs父母的基因。我们的研究结果表明,前10名生物过程与父母基因的不同表达circRNA包括蜂窝组件的组织、生物合成的过程中,大分子生物合成的过程中,主要的代谢过程,RNA代谢过程,转录RNA聚合酶II启动子(图2(一个))。同时,排名前十的分子功能和细胞组件相关的这些circRNAs亲代基因数据所示2 (b)和2 (c)。

KEGG分析显示,父母的基因通路相关的不同表达circRNAs包括ErbB信号通路、粘着斑和赖氨酸退化(图2 (d))。

3.3。circRNA-miRNA-mRNA网络建设

许多研究显示circRNAs作为海绵的microrna来抑制他们的活动。因此,我们构建了一个使用生物信息学方法circRNA-miRNA交互网络。之间的交互circRNA microrna是预测使用circinteractome数据库(https://circinteractome.nia.nih.gov/)[26]。

接下来,我们构建了一个在ESCC circRNA-miRNA-mRNA网络。miRNA-mRNA对被确定使用母星(27]和TARGETSCAN [28)数据库。总共8975 mrna被确定为潜在circRNA-miRNA目标。然后,我们提取的不同表示mrna ESCC使用GEPIA数据库(29日]。最后,ESCC特定circRNA龙头、网络构建与Cytoscape 3.6.1软件(30.),其中包括7 circRNAs (circ_0002255、circ_0000530 circ_0001904, circ_0001005, circ_0000513, circ_0000075, circ_0001121), 7个microrna (hsa-miR-31-5p hsa-let-7i-5p, hsa - mir - 4644, hsa - mir - 105 - 5 - p, hsa - mir - 370 - 3 - p, hsa - mir - 544 a, hsa-miR-17-3p),和548 mrna(数字3(一)和3(b))。

3.4。浓缩关键circRNAs这个网络的分析

接下来,我们进行了生物信息学分析关键circRNAs这个网络使用Clue-GO插件(31日在Cytoscape 3.6.1软件。结果显示,hsa_circ_0002255与衬底的规定adhesion-dependent细胞(图蔓延4(一))。hsa_circ_0001121参与调节核质运输和蛋白质从核出口(图4 (b))。

此外,我们发现hsa_circ_0000513发挥了关键作用在调节Adherens结,B细胞受体通路,ERBB信号pri-miRNA转录,磷酸酶活动的监管,组蛋白磷酸化和蛋白质在内质网(图处理4 (c))。在这些途径中,我们特别表明ERBB信号可能是受这circRNA通过PTPRJ SOS1、HIP1 PXN, PIGU。

同时,我们观察到hsa_circ_0000075参与调节II锌离子运输、过渡金属离子稳态,血管生成,血管发展,外在凋亡信号通路,对氨基酸、核质运输、酸的化学反应,toll样受体4细胞对肝细胞生长因子的刺激做出反应,趋化性转变,和生长因子beta2生产(图4 (d))。

3.5。关键microrna的失调与ESCC的存活时间

接下来,我们预测关键microrna在ESCC TCGA的预后价值数据。结果表明,较高的表达水平hsa−−7我(图5(一个)4644(图),hsa mir−−5 (b)),hsa mir−−17(图5 (c)),hsa mir−−544(图5 (d)105(图),hsa mir−−5 (e))ESCC患者的总生存时间较短有关。

4所示。讨论

最近,已报告circRNAs ESCC有关。CircRNA失调有关预后和肿瘤扩散ESCC的监管。例如,张等人透露2046年ESCC组织[circRNAs经常被改变32]。苏等人发现57诱导circRNAs和17个减少circRNAs抗放射性的ESCC细胞比正常ESCC细胞(33]。此外,特殊功能的几个circRNAs显然已经证明。例如,CiRS-7促进经济增长和转移miR-7 / HOXB13 [ESCC通过监管的34]。然而,这些研究只是透露ESCC circRNAs有限。根据circBase数据库,50000多个circRNAs退出在人类细胞(35]。因此,这仍然是一个迫切需要识别不同表示circRNAs ESCC扩大我们的理解ESCC发展相关的机制。在这项研究中,使用RNA-sequencing方法和综合生物信息学分析,418中circRNAs 637减少circRNAs ESCC样本被确定。基于机制circRNAs可以扮演龙头、调节目标表达式(36,37),circRNA-miRNA和circRNA-miRNA-mRNA网络构建研究。基于网络分析,7 circRNAs,包括circ_0002255 circ_0000530, circ_0001904, circ_0001005, circ_0000513, circ_0000075和circ_0001121被确定为关键circRNAs ESCC。我们发现circ_0002255与衬底的规定adhesion-dependent细胞扩散。circ_0001121参与调节核质运输。在调节Adherens结circ_0000513发挥了关键作用,B细胞受体信号通路。同时,我们观察到circ_0000075参与调节II锌离子运输、过渡金属离子体内平衡和血管生成。

CircRNAs已被证明函数作为父母的基因转录和可变剪接的监管者和microrna的海绵。Exon-intron圆形rna (EIciRNAs)持有U1 snRNP通过互动U1核内小rna,然后,EIciRNA-U1 snRNP复合物进一步与波尔二世在父母的基因的启动子转录复合体来提高基因转录和表达(38,39]。Zhang et al。39,40]发现circEIF3J和circPAIP2较高的表达水平可以补充与U1小核糖核蛋白U1和互动促进cis EIF3J和PAIP2基因的转录。Intronic circRNAs (CiRNAs)也积极调节波尔II转录。例如,ci-ankrd52,产生基因ANKRD52,能够积累其网站和转录调节伸长波尔II机械作为一个积极的监管机构对转录39]。此外,circRNAs可以充当龙头、影响父母的基因表达。例如,circ-VANGL1作为竞争内源性RNA调节VANGL1表达式通过mir - 605 - 3 - p [41]。因此,预测circRNAs的父母基因相关的分子功能可以提供更多的线索来理解circRNAs的潜在功能。目前的研究显示,父母的基因通路相关的不同表达circRNAs包括ErbB信号通路、粘着斑和赖氨酸退化。

最近,circRNA-mediated龙头、通路在癌症起始和发展起到了至关重要的作用。例如,circRNA-UCK2抑制前列腺癌生存能力和转移通过骗取microrna的p - 767 - 5 - (42]。circFOXO3发现促进前列腺癌和神经胶质瘤进展通过骗取miR-29a-3p [43]和mir - 138 - 5 - p [44]。通过骗取CircPTPRA抑制膀胱癌mir - 636 (45]。同时,一些癌症相关的龙头、网络被确定。歌等人建造了一个结肠直肠癌症相关的龙头、网络,其中包括13 circRNAs 62 microrna和301 mrna (46]。在这项研究中,我们首次建立了一个在ESCC miRNA-mRNA网络,包含33 circRNAs和158个microrna。hsa_circ_0001904 hsa - mir - 1273 g - 3 - p, hsa - mir - 6089, hsa - mir - 6873 - 3 - p - mir - 8485, hsa - mir - 939 - 5 - p被确定为关键ESCC的监管机构。mir - 1273 g发现抑制结直肠癌扩散通过激活AMPK信号(47]。hsa - mir - 6089起到了至关重要的作用在调节通过调节炎症TLR4 [48,49]。mir - 939已经揭示了人类癌症的关键调节器,包括肺癌(50),结肠直肠癌(51),舌鳞状细胞癌(52),卵巢上皮癌(53,54),和胃癌55]。过度的microrna增强肺癌进展(50]。在胃癌,击倒mir - 939调制转移并通过SLC34A2失调和药物抗性Raf MEK / ERK通路(55]。

同时,我们建立了一个ESCC-related circRNA-miRNA-mRNA网络,包括7 circRNAs 7 microrna, 548 mrna。非常有趣的是,生物信息学分析表明,hsa_circ_0000513发挥了关键作用在调节ERBB信号通路,pri-miRNA转录的调控,组蛋白磷酸化在内质网。ERBB据报道,信号通路被激活在ESCC [56,57]。例如,ERBB信号被发现的抑制剂抑制ESCC细胞迁移。microrna发挥了重要作用ESCC通过影响细胞生长、迁移和自噬。非常有趣的是,我们显示hsa_circ_0000513可能影响microrna的功能通过调节转录。最近的一项研究显示hsa_circ_0000075通过鉴定及信号通路参与房颤的发病机理。然而,hsa_circ_0000075的角色ESCC仍不清楚。目前的研究表明,hsa_circ_0000075参与调节血管生成,血管发展,外在凋亡信号通路的调控。

尽管这项研究确定不同表达circRNAs并预测其功能在ESCC生物信息学方法,应该注意的几个限制。首先,这些circRNAs的分子功能和机制应该进一步证实了使用实验化验。其次,关键的预后价值circRNAs应该进一步探讨。circRNAs表达与肿瘤之间的关系阶段,存活时间应该进一步评估收集临床样本。最后,原始数据的Ribo-zero图书馆RNA-seq数据应该进一步分析确认circRNA-mRNA交互在未来的研究。

在我们的研究中,我们确定了418中也是circRNAs和637下调circRNAs ESCC和生物信息学进行披露的潜在机制和分子功能这些circRNAs ESCC。我们认为这项研究可以为ESCC的预后提供新颖的生物标志物。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

照顾叶云豪太阳和正规秋同样贡献了这个工作。

补充材料

补充表1:在ESCC circRNAs表达的不同。(补充材料)

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