发现总体生存预测预后特征基因的胃癌

文摘

背景。胃癌(GC)是最常见的恶性肿瘤之一,在全球死亡率高的消化系统。然而,准确地预测预后的生物标志物仍缺乏。因此,重要的是屏幕小说预后标记和治疗靶点。方法。我们进行微分表达式分析和生存分析筛选出预后基因。逐步法来选择基因在多变量Cox模型的一个子集。浓缩传播的分析(ORA)被用来寻找与不良预后相关的通路。结果。在这项研究中,我们设计了一个seven-gene-signature-based Cox模型分层GC样本分为高风险和低风险组。生存分析显示,高风险和低风险组表现出明显不同的预后结果在训练和验证数据集。具体地说,CGB5,IGFBP1,OLFML2B,RAI14,SERPINE1,IQSEC2,MPND选择的多变量Cox模型。功能,PI3K-Akt信号通路和血小板源生长因子受体(PDGFR)被发现在高危人群活跃。危险分层的多变量Cox回归分析表明,基于seven-gene-signature-based Cox模型是独立于其他预后因素如TNM分期、年龄和性别。结论。总之,我们旨在开发一个模型来预测胃癌的预后。预测模型不仅可以有效地预测GC的风险也有益于治疗策略的发展。

1。介绍

胃癌(GC)是2018年全世界第五最常见的恶性肿瘤,占总额的5.7%的新病例和癌症相关的死亡人数的8.2% (1]。多数GC病例来自发展中国家,增加年轻人群的患病率是观察到的2]。GC是幽门螺杆菌感染的主要危险因素,及其根除被认为是最重要的预防GC [3]。同时,GC通常展品高转移率,和大多数GC患者不是有效地早期诊断,手术切除可能不可用,从而导致GC患者的普遍贫穷的预测(4]。因此,目前迫切需要关注准确识别标记的预后价值,以提供个性化的治疗策略和改善GC患者的生存。

由于测序技术的发展,基因表达数据的利用率可以探索GC的分子背景。GC被认为是一个异构的疾病,到目前为止,已经建立了几个分类的分子亚型的GC。基因研究表明,突变背景,ERBB4,见过,CD44在胃癌与不良预后密切相关(5,6]。最近的一项研究报告了4分子亚型可以使用免疫组织化学分析,确定Pentaplex化验和某些基因表达(VIM,ZEB1,MDM2,CDKN1A),这是mesenchymal-like类型,Microsatellite-unstable类型,肿瘤蛋白质53 - (TP53)活性和TP53-inactive类型,他们每个人的特点是独特的预后和复发模式(7]。19-gene签名了GC的区分等级和阶段,总体精度为79.6%,但在这些基因,发现CLDN7,CLDN1,DPT表现出明显不同的表达与正常组织相比(8]。值得注意的是,另一项研究提出了开发的预后评分系统对GC 53基因签名,包括以来癌症基因标志FGFR4,CEP55,MCM2(9]。然而,生物标志物的鉴定与高预后疗效和预后评分的建立更少但更有效的标记仍然是必要的。在目前的研究中,我们针对识别的组合预测预后基因GC的风险分层样品,这可能是有益的治疗策略的发展。

2。材料和方法

2.1。数据采集

基因表达数据的癌症基因组图谱(TCGA)项目(10]从UCSC的齐娜数据库收集[11]。我们只保留350个胃癌和32个正常组织与详细的临床资料。独立验证数据集收集从基因表达综合12)(GEO)与入世GSE84433。TCGA数据集被log-transforming规范化FPKM(每千碱基片段每百万读)+ 1。GSE84433微阵列基因表达数据的归一化后一项研究[13]。前者用于选择基因模型训练数据集,而后者被用来验证模型的性能。

2.2。选择胃癌预后的基因

选择基因在胃癌预后,我们首先进行差异表达分析胃癌和相邻正常组织之间。Wilcoxon秩和检验和褶皱变化是用来确认调节和表达下调基因在胃癌。的调整值为0.05和褶皱变化2被选为阈值的差异表达基因(度)。此外,进行了单变量Cox回归分析来识别这些总体survival-associated基因从度( )。预后基因选择的最佳组合与R语言分段法一步函数。基因集的最小Akaike信息准则(AIC)值选择的预测多变量Cox模型。

2.3。传播的富集分析(奥拉)

奥拉是用来确认途径丰富了一个给定的基因集。确切概率法被用来测试每个通路的统计学意义。分析和可视化是R包中实现clusterProfiler(14]。

2.4。发现的药物

调节基因在胃癌预后较差的样品被用来识别潜在的治疗靶点。药物的数据被R策划maftools包(15]drugInteractions,寻找基于基因药物。

2.5。生存分析

Cox比例风险回归分析来确定基因与胃癌的整体生存有关。基因表达的关键是基于中值水平。样本分层分为高风险和低风险组基于风险的得分中值估计的Cox模型。

3所示。结果

3.1。在胃癌预后基因的识别

识别胃癌预后的基因,我们首先收集胃癌基因表达数据的350和32正常组织的癌症基因组图谱(TCGA)项目。随后,我们进行了一次微分表达式分析基因表达数据的肿瘤与正常组织进行比较。此外,我们还进行了Cox回归分析来确定调节和表达下调的基因与胃癌的总生存期(OS)(调整值< 0.05和 )。具体来说,我们发现了一个共24预后基因在胃癌包括22日调节和2基因表达下调(补充表S1,图1(一)调整后值< 0.05)。揭示这些基因的功能,我们进行传播的富集分析(ORA) 24预后基因,发现这些基因在癌症相关的途径,丰富如PI3K-Akt信号通路、粘着斑,补充凝血级联,ECM-receptor交互。这些结果表明,这些预后基因不仅可以作为操作系统预测的预测也被用于解释胃癌的预后差的原因。

3.2。建设和在网上验证操作系统多变量Cox模型预测

24预后基因,逐步法确定多变量分析基因的一个子集。具体地说,CGB5,IGFBP1,OLFML2B,RAI14,SERPINE1,IQSEC2,MPND选择多变量Cox模型(表吗1)。TCGA的样本和验证军团被分为高风险和低风险组的平均风险分数。七个签名之间显著差异表达基因观察两组在两个TCGA(图2(一个)(图)和验证成册2 (b))。生存率较显示高风险组的预后明显不如低风险组(图3(一个))。此外,两组验证队列也观察到有明显不同的预后结果的独立数据集(图3 (b))。此外,我们比较了与他人seven-gene-signature由崔et al。8和王et al。9),我们提出了基因签名表现出更高的性能比其他(补充表S2)。这些结果表明,seven-gene-signature-based Cox模型预测胃癌的整体生存的能力。

3.3。危险分层是胃癌的一个独立的预后因素

为了演示危险分层的独立性,我们构建了一个多变量Cox模型与TNM分层的风险阶段,年龄和性别作为辅因子。仍然保持一致,风险分层统计显著性高于TNM阶段在多变量Cox模型(表中2)。此外,老年是胃癌的一个不利因素。一致,我们发现高危人群比低风险组较短的总体生存在两个样本与早期(i ii)和晚期(iii iv)(数据4(一)和4 (b))。这些结果表明,风险分层是胃癌的一个独立的预后因素。

3.4。与操作系统相关的生物标志物和途径在胃癌

进一步理解底层机制和胃癌的关键分子导致糟糕的结果,我们比较高危人群的基因表达谱与低风险组。奥拉这些调节基因在高危人群的分析表明PI3K-Akt信号通路和肿瘤microenvironment-related粘着斑等途径,ECM-receptor互动,和补充凝血级联可能扮演关键角色在胃癌的高危人群(图5(一个))。值得注意的是,两种生长因子受体在PI3K-Akt信号,PDGFRA和PDGFRB显著调节TCGA的高危人群和验证组(图5 (b))。此外,药物包括Nilotinib Crenolanib,达沙替尼,苯佐那酯,卡铂,舒尼替,Regorafenib,紫杉醇,Ponatinib,吉非替尼,和伊马替尼被发现目标这两个受体,这表明高危人群可能会被这些PDGFR抑制剂。

4所示。讨论

胃癌(GC)是消化系统最常见的恶性肿瘤。这里,我们设计了一个seven-gene-signature-based Cox模型分层GC样本分为高风险和低风险组。生存分析显示,高风险和低风险组表现出明显不同的预后结果在训练和验证数据集,这表明seven-gene-signature-based Cox模型预测胃癌的整体生存的能力。

具体地说,CGB5,IGFBP1,OLFML2B,RAI14,SERPINE1,IQSEC2,MPND选择的多变量Cox模型。CGB5是促性的关键β编码基因,它充当一个proangiogenic因素在某些肿瘤(16,17),这表明CGB5也可能促进胃癌血管生成。IGFBP1参与胰岛素信号通路(18),也参与PI3K-Akt信号通路的调节(19- - - - - -21]。按照这个,PI3K-Akt信号通路被发现在高危人群活跃。值得注意的是,血小板源生长因子受体(22,23),PDGFRA和PDGFRB,显著调节在高危人群,进一步证明PDGF / PDGFR和PI3K-Akt信号通路更糟糕的预后结果和可能是胃癌的潜在治疗靶点。药物抑制PDGFR的活动中,Crenolanib [24]和Regorafenib [25)发现了作为潜在的靶向治疗胃癌。其余预后基因等OLFML2B,RAI14,SERPINE1,MPND据报道也提供与胃癌预后不良有关(26- - - - - -29日]。

危险分层的进一步评估显示,它是胃癌的一个独立的预后因素。TNM阶段、年龄和性别作为辅因子,危险分层仍然保持多变量Cox模型的统计学意义,表明风险分层,加上TNM阶段,年龄,性别,有可能应用于操作系统预测胃癌。

总之,我们旨在发展预后基因签名的结合,构建一个健壮的GC风险预测模型。预测模型不仅可以有效地预测GC的风险也有益于治疗策略的发展。

数据可用性

TCGA数据收集从UCSC齐娜数据库和独立验证数据集收集从基因表达与入世GSE84433综合。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究四川省青年科技基金(2017 jq0039),南充城市的科技合作项目(18 sxhz0577 18 sxhz0575),四川卫生和卫生委员会的关键科学项目(19 zd005)的关键科学项目北四川医学院附属医院(19 zd004)和南充城市的科技合作项目(18 sxhz0548)。

补充材料

两个补充表的描述。补充表1:22日调节和2表达下调基因在胃癌。补充表2:其他研究参与计划的签名。(补充材料)

引用

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