调节ROR lncRNA-SNHG14促进动脉粥样硬化α表达式通过海绵miR-19a-3p

文摘

冠状动脉心脏病(冠心病)是最常见的心血管疾病患病率高、残疾和死亡。之间的平衡血管平滑肌细胞的增殖和凋亡(VSMCs)启动动脉粥样硬化中发挥着关键作用。在这项研究中,我们发现在lncRNA-SNHG14的表达明显降低动脉粥样硬化斑块组织ApoE - / -小鼠。过度的lncRNA-SNHG14可以抑制VSMC增殖,促进细胞凋亡。有一个潜在的相互监管lncRNASNHG14和miR-19a-3p之间的关系,相互抑制血管平滑肌细胞的表达。此外,荧光素酶报告基因分析结果显示,有一个miR-19a-3p和3之间的直接交互UTR ROR的α。中存在的结果表明ROR的水平α信使rna在主动脉显著增加接受miR-19a-3p和SNHG14相比miR-19a-3p单独对待。总之,我们证明了lncRNA-SNHG14调节细胞凋亡/增殖平衡VSMCs的动脉粥样硬化。

1。介绍

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病),称为冠心病、动脉粥样硬化的发生主要是由于冠状动脉,使管腔狭窄或阻塞1,2]。这心脏病与冠状动脉痉挛有关,导致心肌缺血、缺氧或坏死(3]。冠心病是最常见的心血管疾病,已成为人类健康的头号杀手在21世纪由于其高发病率,高残疾,以及高死亡率(4]。随着中国老龄化社会进程的加速,这种疾病的发病率逐年增加。他在2017年的最新数据显示,多达1770万人死于心血管疾病(CVD)每年,占全球总死亡人数的30%,其中冠心病排名第一(5]。然而,冠心病的原因和机制并不完全清楚,还有很多缺点在这种疾病的预防和治疗,不能从根本上控制冠心病的发病率和死亡率的增加趋势。为了探索其发病机理,具有重要意义进行实验研究,特别是干预研究动物模型。

病变的动脉粥样硬化(AS)的特点是脂质沉积在动脉内膜和subintima大型和中等(6]。此外,平滑肌细胞(SMC)内膜迁移,增殖和基质扩散,炎性细胞浸润也参与其中。这些过程导致内膜的增厚和动脉粥样硬化病变的形成或fibrolipid斑块病变(7,8]。机制的研究和争论已经持续了超过160年,形成各种各样的理论和派别,如脂质渗透理论,伤害响应理论,炎症反应理论,巨噬细胞受体缺失理论,SMC-causing突变理论、血小板聚集和血栓形成理论(9]。然而,无论是原则就可以全面解释的发生和发展。血管平滑肌细胞(VSMC)是一个重要的血管壁细胞的组成部分。发展和成熟期间,VSMC负责血管收缩和放松和对血流动力学和环境的刺激信号调节血压和控制体内血管内稳态(10- - - - - -12]。VSMC有很强的可塑性。正常VSMCs没有扩散的重要活动,迁移,细胞外基质的分泌,叫做收缩/分化VSMCs。然而,VSMCs表现出显著的增殖和迁移活动时不成熟,当生理条件变化(如长期锻炼,怀孕),或者当他们在病理条件下(如高血压),合成大量的细胞外基质,称为分泌/增生性VSMC在这个时间13- - - - - -15]。VSMC的增殖和分化是一个关键的管理过程,影响血管系统的成熟和发展。当血管内膜受损,VSMC overproliferation,移民,和合成大量的细胞矩阵可以诱发心血管疾病,如血管再狭窄、高血压和动脉粥样硬化(16,17]。

长非编码rna (lncRNAs)是指生物活性rna的长度> 200基地,不能翻译成蛋白质和显示mRNA-like 5等特性限制、拼接和聚腺苷酸化。几项研究已经证实,lncRNAs成为强大的bioregulators通过调节一系列细胞过程中细胞核或胞浆18,19]。最近的证据表明,各种lncRNAs参与的规定和炎症反应。例如,吴的小组20.)发现lincRNA-p21的表达下调的载脂蛋白e基因敲除小鼠模型。通过干扰基因的体外表达,它被证实,lincRNA-p21抑制VSMC的增殖和单核巨噬细胞和诱导细胞凋亡。胡锦涛et al。(21]发现rp5 - 833 a20.1 lncRNA荷兰外商投资局对调控基因,这可能降低荷兰外商投资局对的表达诱导mi-38R2-5p的表达。荷兰外商投资局对超表达的增加高密度脂蛋白,减少低密度脂蛋白VLDL,增加胆固醇的逆向运输和抑制形成。

最近的研究表明,lncRNA-SNHG14在神经胶质瘤参与调节肿瘤增殖和迁移作为一种致癌基因(22]。miR-19a-3p的表达在胃癌下调,作为肿瘤抑制通过调节不同的基因的表达(23]。最近的研究表明,lncRNA-SNHG14促进小胶质激活脑梗死通过调节miR145-5p / PLA2G4a [24]。然而,在动脉粥样硬化lncRNA-SNHG14尚不清楚的表达,两者之间的关系和患者的临床病理学特征尚未出版。在此,我们旨在进一步揭示lncRNA在心血管疾病中的作用及其可能的分子机制研究的角色lncRNA-SNHG14在动脉粥样硬化的病理过程。

2。方法

2.1。生物信息学分析

预测模块的戴安娜LncBase2工具(https://omictools.com/diana-lncbase-tool)是用来预测lncRNA-SNHG14-miR-19a-3p交互。目标miR-19a-3p和ROR之间的关系α利用米兰达预测和目标扫描。

2.2。老鼠的研究

清洁C57BL / 6 j小鼠从济宁医学院实验动物中心,购买和载脂蛋白e基因敲除(ApoE - / -)小鼠购买从济宁医学院实验动物中心。老鼠在SPF级老鼠喂养长大济宁医学院实验动物中心的房间。畜牧业满足相关管理要求,所有动物操作满足实验动物的道德要求。基因型纯合的载脂蛋白e基因敲除小鼠通过rt - pcr检测到使用老鼠尾巴组织的基因组DNA作为模板。然后,10个雄性幼鼠喂养两个笼子哺乳期结束后,美联储60%的高脂肪饮食对一个月引起动脉粥样硬化。本研究通过动物实验的伦理委员会XX医院。

2.3。细胞培养和转染

人类主要主动脉平滑肌细胞(HA-VSMC)与大细胞贴壁细胞形态、纺锤形状,经济增长缓慢。为了使它更好的成长,SmGM平滑肌细胞生长介质组成的平滑肌细胞基础培养基(美国Lonza)是用于这项研究。TM-2子弹工具包™细胞培养基和装备,混合细胞培养基是根据要求准备的。添加各种生长因子之后,胎牛血清添加使血清浓度达到5%,最后,添加青霉素链霉素是为了防止细胞污染。RAW264.7老鼠巨噬细胞也附着生长细胞和小细胞形态学和多边形或圆形,这是经常在含8%胎牛血清的DMEM培养基培养。这些细胞被放置在一个孵化器有限公司为5%₂在37°C。细胞生长对数期后,实验进行。

诱导过度VSMCs lncRNASNHG14的pcDNA3.1-lncRNA-SNHG14向量被转染的细胞。提高miR-19a-3p水平,miR-19a-3p模仿转染。siRNA lncRNA-SNHG14和miR-19a-3p用于击倒的表达lncRNASNHG14 VSMCs miR-19a-3p。pcDNA3.1空向量和争夺控制序列被用作-转染控制。在转染前的一天,HA-VSMC / RAW264.7细胞通道和种子细胞培养板在一定的密度。确保细胞融合在24小时内可以长到75% -85%,准备转染。100毫升加上100海里siRNA Opti-MEM轻轻地和混合。把Lipofectamine试剂和100 uL血清DMEM或Opti-MEM,稀释4 uL Lipofectamine RNAiMAX试剂,轻轻混合,在室温下,站5分钟。小干扰rna和试剂混合稀释和离开20分钟,然后添加复杂是为了后续实验的细胞板。如果敏感细胞株,删除复杂和替换中孵化后4 - 6小时,以防止细胞死亡。

两个小干扰序列的特定目标SNHG14(名为si-SNHG14)和消极的控制序列设计并合成(名为si-NC)由上海Gma生物技术有限公司有限公司的特定序列si-SNHG14,向前:5 - - - - - -GCUGAUAUUUAAGGCACUATT-3和反向5 - - - - - -UAGUGCCUUAAAUAUCAGCTT-3 。Si-NC转发:5 - - - - - -UUCUCCGAACGUGUCACGUTT-3和反向5 - - - - - -AACGUGACACGUUCGGAGAATT-3 。

2.4。CCK-8化验

CCK-8解决方案(CCK-8;Dojindo)添加到每个10毫升。适量的孔隙游离细胞培养基成立;药物和CCK-8解决方案是一个空白的控制。HA-VSMC (1.5 h), RAW264.7 (1 h)在细胞孵化器和孵化吸光度测量在450海里。

2.5。流式细胞术测定细胞凋亡

这些细胞被收集并沾cimin V-FITC和碘化propidium转染后48 h。与Guava_easyCyte流式细胞仪仪器测试过程细胞凋亡率,内置软件被用于分析。

2.6。实时定量PCR(存在)

从细胞总RNA提取试剂盒™试剂。为了检测的mRNA水平lncRNA-SNHG14 miR-19a-3p、逆转录PCR进行PrimeScript RT主混合设备。接下来,SYBR预混料交货Taq二世是用来放大和量化cDNA根据2 5毫升RT缓冲区,0.5毫升酶混合,0.5毫升引物组合,2毫升RNA、5 uL核糖核酸酶游离水。然后,设置豆类逆转录仪器在37°C 5分钟,5分钟95°C,对逆转录PCR 4°C。存在仪器运行PCR程序:在95°C预热2分钟,8个周期在95°C 30年代,4 s 60°C,和72°C 30年代,紧随其后的是40周期为30年代在95°C, 56为45°C, 72°C 30年代,加热,链接链检测荧光强度。lncRNA-SNHG14的顺序lncRNA-SNHG14 F: 5 - - - - - -GGGTGTTTACGTAGACCAGAACC-3 ,R: 5 - - - - - -CTTCCAAAAGCCTTCTGCCTTAG-3 。的引物序列GAPDH是F: 5 - - - - - -CCAAAATCAGATGGGGCAATGCTGG-3 ,R: 5 - - - - - -TGATGGCATGGACTGTGGTCATTCA-3 ;的引物序列miR-19a-3p F: 5 - - - - - -CGCTGTGCAAATCTATGCAA-3 ,R: 5 - - - - - -CGGCCCAGTGTTCAGACTAC-3 。在RORα引物序列是F: 5 - - - - - -GCTTCGGCAGCACATATACTAAAAT-3 ,R: 5 - - - - - -CGCTTCACGAATTTGCGTGTCAT-3 。

2.7。免疫印迹

VSMC的裂解里帕缓冲区,和总蛋白收集。蛋白质是由sds - page分离和转移到NC膜使用传统的协议。膜密封与5%脱脂牛奶在室温下2小时,用ROR孵化α(ab60134 Abcam 1: 1000)β肌动蛋白(ab8226 Abcam 1: 1000)主要抗体在4°C 12小时。洗膜和孵化与合二次抗体在室温下2小时。印迹是可视化使用电化学发光免疫印迹工具包。带强度量化使用ImageJ软件。

2.8。Dual-Luciferase记者分析

增加70微升拉钮(Obio技术)进洞里进行测试,震动,溶解在黑暗中15分钟。然后,添加100微升拉里和20微升细胞溶解产物一起入主96孔板,并测量混合后萤火虫的荧光值。后,立即添加100 uL Stop&Glo样本,荧光值测量后再混合是内部参考肾荧光值。最后,荧光强度被萤火虫荧光值的比值表示肾荧光值。

2.9。统计分析

所有数据都表示为平均值的标准偏差(SD)。未配对的学生 - - - - - -测试时使用比较两组数据,和单向方差分析是用来比较两组以上的数据。被认为是当统计差异 。数据统计和策划执行用SPSS17.0和GraphPad Prism 5.0。

3所示。结果

3.1。lncRNA-SNHG14的表达在动脉粥样硬化斑块

动脉粥样硬化是成功地诱导ApoE - / - 60%的高脂肪饮食的老鼠一个月。动脉粥样硬化斑块组织的总RNA的男性ApoE - / -小鼠和正常C57BL / 6 j小鼠的主动脉血管组织被qPCR提取并量化。我们发现,与野生型相比C57BL / 6 j小鼠,lncRNA-SNHG14的表达在动脉粥样硬化斑块组织ApoE - / -小鼠显著降低,如图1(一)。核转染后对小鼠和人类lncRNA-SNHG14 RAW264.7细胞和HA-VSMC细胞,分别的表达lncRNA-SNHG14成功qPCR撞倒了在这两种细胞的检测,如图1 (b)。

3.2。检测lncRNA-SNHG14在细胞增殖和细胞凋亡的作用

为了进一步阐明lncRNA-SNHG14的函数,我们小干扰rna对转染小鼠和人类lncRNA-SNHG14 RAW264.7细胞和HA-VSMC细胞。细胞计数检测后,我们发现这两种细胞的数量显著增加转染后48小时后小干扰rna转染组与不相关的序列与lncRNA-SNHG14沉默(图2(一个))。核转染后针对小鼠和人类lncRNA-SNHG14 RAW264.7细胞和HA-VSMC细胞,CCK-8细胞增殖试验表明,这两种细胞的增殖水平显著提高转染后48小时后与siRNA对照组相比lncRNA-SNHG14沉默(图2 (b))。

此外,我们还对小鼠和人类lncRNA-SNHG14转染核RAW264.7细胞和HA-VSMC细胞,分别,流式细胞术检测细胞凋亡。lncRNA-SNHG14沉默后我们发现,两个细胞的凋亡水平明显低于siRNA对照组,表明lncRNA-SNHG14的沉默抑制细胞凋亡的细胞(图2 (c))。

3.3。lncRNA-SNHG14和miR-19a-3p之间的互动

验证是否存在监管lncRNA-SNHG14和miR-19a-3p之间的关系,我们进行了有针对性的绑定之间的预测LncRNA SNHG14和miR-19a-3p(图3(一个))。此外,我们转染lncRNA-SNHG14超表达质粒或感染miR-19a-3p慢病毒对血管平滑肌细胞。结果表明,upregulation lncRNA-SNHG14可以显著抑制miR-19a-3p的表达。miR-19a-3p的表达调节时,lncRNA-SNHG14的表达也被抑制。这表明lncRNA-SNHG14和miR-19a-3p抑制对方的表达在血管平滑肌细胞中,有一个潜在的共同监管两个(图之间的关系3 (b))。

我们建造dual-luciferase记者包含序列的质粒的野生型和突变体(所有三个潜在绑定目标突变)的潜在目标结合位点miR-19a-3p和lncRNA-SNHG14验证其约束力的体内。荧光素酶分析发现,野生型荧光素酶质粒的相对荧光活性显著降低相比突变组(图3 (c))。随后,我们验证绑定体外lncRNA-SNHG14 miR-19a-3p RNA拉试验。这是发现biotin-labeled lncRNA-SNHG14有义链可以退出比lncRNA-SNHG14 miR-19a-3p反义链。lncRNA-SNHG14的绑定和吸附miR-19a-3p进一步说明(图3 (d))。

3.4。SNHG14 / miR-19a-3p促进VSMC增殖,抑制细胞凋亡,针对RORα

通过生物信息学预测分析,结合位点的miR-19a-3p 3UTR ROR的α,并推测RORα可能是下游的目标SNHG14发挥监管作用通过miR-19a-3p(图4(一))。荧光素酶报告基因分析的结果表明,有一个miR-19a-3p和3之间的直接交互UTR ROR的α(图4 (b))。此外,免疫印迹试验表明,miR-19a-3p过度后,ROR的表达α降低与对照组相比 ),确认RORα可以用作miR-19a-3p监管目标(图4 (c))。

我们注入SNHG14超表达质粒与腺病毒pMIR-19a-3p和相应的控制尾静脉进入ApoE - / -小鼠和主动脉组织,分别。中存在的结果表明ROR的水平α信使rna在主动脉显著增加接受miR-19a-3p和SNHG14相比对待miR-19a-3p(图5(一个))。免疫印迹还显示,ROR的表达α蛋白质在主动脉SNHG14对待和miR-19a-3p高于组织只有miR-19a-3p治疗,但低于组织只有SNHG14治疗。结果表明SNHG14可以扭转miR-19a-3p的抑制作用在ROR的表达α在肝脏和主动脉ApoE - / -小鼠(图5 (b))。

4所示。讨论

也称为UBE3A-ATS LncRNA-SNHG14,位于人类染色体15 q11.2。SNHG14基因的敲除显著抑制生存,迁移,入侵,并促进胃癌sgc基地- 7901细胞的细胞凋亡(25]。研究肾癌发现lncRNA-SNHG14调节,可以用作电抗器,促进透明细胞的迁移和入侵肾癌(26]。气和其他研究已经表明,lncRNA-SNHG14促进小胶质激活通过调节miR145-5P / PLA2G4a和参与脑梗死的发生24]。研究证实,lncRNA-SNHG14的表达水平在急性脑梗塞的血清调节,急性脑梗死的加重,lncRNA-SNHG14的表达水平逐渐增加,这表明lncRNA-SNHG14参与急性脑梗死的发生和发展。然而,据我们所知,还没有证据表明lncRNA-SNHG14发表与障碍VSMC的动脉粥样硬化有关。我们检查了lncRNA-SNHG14的表达在病人体外和分析其功能。正如预期的那样,表达下调lncRNA-SNHG14在小鼠模型,观察和lncRNA-SNHG14可以抑制VSMC增殖,诱导细胞凋亡。这些结果表明,lncRNA-SNHG14在动脉粥样硬化中发挥作用,可以作为潜在的治疗目标。lncRNA-SNHG14调节增殖/凋亡的机制值得进一步研究。然而,分子功能由lncRNAs和相应的机制本质上是复杂的。为了简化问题,我们只尝试了一个流行的理论称为龙头、理论部分解释lncRNA-SNHG14执行其功能。lncRNA-microRNA-mRNA监管简而言之,我们建立了一个模型基于电抗器的概念,并设计实验来证实某些机制是否适合这个模型。 In addition, we performed a bioinformatics analysis to understand the potential interaction between lncRNA-SNHG14 and microRNA. Using the DIANA LncBase2 tool, we speculated that >200 microRNAs might interact with lncRNA-SNHG14.Among these candidate microRNAs, we chose miR-19a because it is fully studied in the regulation of VSMC function.

microrna是一类内生长度的非编码小分子rna -核苷酸,可以粘住或抑制基因的mrna 3的目标 - - - - - -非编码区域目标mrna。MiR-19a位于染色体区域13 q31.3和已被证实与恶变转移性乳腺癌和结肠癌的27,28]。研究表明,高脂血症,轻度氧化低密度脂蛋白可以刺激HIF-1a表达血管内皮细胞和内皮HIF-1a可以触发miR-19a-mediated处于表达和单核细胞粘附促进动脉粥样硬化进展(29日]。miR-19a是一个重要的成员多顺反子的基因簇mir - 17 - 92。目前的研究发现,基因簇miR-19a所在可以激活在动脉粥样硬化,促进血管炎症和泡沫细胞的形成30.]。miR-19a也发现调节血管内皮细胞在低氧诱导因子和剪切应力,增加血管内皮细胞的增殖和凋亡能力(29日]。动脉粥样硬化的动物模型提供更多证据miR-19a体内的作用。ApoE - / -小鼠喂食高脂肪的饮食治疗miR-19a拮抗剂,这与我们的研究结果是一致的。组织学分析胸和腹主动脉标本显示动脉粥样硬化斑块和脂质含量显著降低小鼠(31日]。以上证据表明抑制miR-19a可以减轻炎症反应,减缓动脉粥样硬化的发展。目前,据报道,miR-19a升高血清和动脉粥样硬化病变的冠状动脉疾病的患者,这可能是动脉粥样硬化的启动因素之一(32]。

核受体是一类ligand-dependent转录因子超家族。视黄acid-related孤儿受体(ror)命名为视黄酸受体基因序列的相似性(rar)和类维生素a X受体(rxr)。ROR包括三个亚科:RORα,RORβ和RORγ。因为ror受体的内源性配体是未知的,他们被称为孤儿核受体。在ROR的研究α分子结构、行为特征和RORα基因突变(ROR不足αsg / sg)老鼠,我们发现RORα扮演着一个重要的角色在脂类代谢的调节。与野生型小鼠相比,血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL) RORαsg / sg老鼠低正常膳食条件下(33,34),这表明RORα是脂质代谢密切相关。ROR的异常表达α会导致代谢紊乱,导致各种metabolic-related疾病发病率的增加,包括肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化等。当发生动脉粥样硬化时,RORα表达式是平滑肌细胞和内皮细胞的显著降低。血管平滑肌细胞凋亡和细胞外基质体内平衡是关键环节在调节动脉粥样硬化斑块的稳定性。当不稳定斑块形成,由巨噬细胞吞噬凋亡细胞的清除有缺陷或不足,导致减少凋亡细胞的清除。凋亡细胞的增加和减少巨噬细胞对凋亡细胞的葬礼影响大血小板凋亡细胞的积累,这将进一步促进炎性因子和基质降解酶的释放,引起坏死核心的扩张,进一步细化和破裂斑块纤维帽,促进急性冠脉事件的发生。

在这项研究中,我们首先使用的载脂蛋白e基因敲除小鼠来检测SNHG14的表达在动脉粥样硬化斑块中存在动脉粥样硬化后引起的高脂肪饮食喂养。我们发现的表达在动脉粥样硬化斑块组织SNHG14 ApoE - / -小鼠明显减少与野生型相比C57BL / 6 j小鼠。因此,可能的相关性SNHG14和初步验证。接下来,我们使用老鼠巨噬细胞细胞株RAW264.7和人类主要培养主动脉血管平滑肌细胞HA-VSMC。的细胞模型SNHG14小干扰rna转染基因沉默是准备的,然后是水平的细胞增殖和细胞凋亡检测体外。结果在RAW264.7细胞和HA-VSMC细胞沉默SNHG14之后,上述两种细胞的增殖水平增加而抑制凋亡水平。这一发现表明,SNHG14会影响上述两个相关细胞的增殖和凋亡在体外的水平。此外,upregulation lncRNA-SNHG14会引起微19 a-3p / ROR的变化α轴。结合生物信息学分析的结果和dual-luciferase报告基因实验中,我们相信lncRNA-SNHG14 microRNA-19a-3p海绵吸附的潜力。

据报道,microRNA-19a-3p和RORα参与调节VSMCs在动脉粥样硬化的作用,从而间接确认可能的目标microRNA-19a-3p和ROR之间的关系α。这些结果表明,可能存在一种监管模式lncRNA-SNHG14 / microRNA-19a-3p / RORα在动脉粥样硬化VSMCs的障碍。

5。结论

总之,我们相信lncRNA-SNHG14是一个重要的监管机构的血管平滑肌细胞增殖和细胞凋亡在动脉粥样硬化的过程。lncRNA-SNHG14可以发挥这个函数通过调节microRNA-19a-3p / RORα轴为龙头。恢复lncRNA-SNHG14在血管平滑肌细胞的表达可能是动脉粥样硬化治疗的潜在目标。

数据可用性

相关数据可以提供所需的任何人员。

的利益冲突

作者宣称没有利益上的冲突。

作者的贡献

司法院设计项目。BLZ和JL进行实验。杰和YZ执行统计分析。JBZ准备手稿。司法院导致修改手稿。所有作者和批准最终的手稿。

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