综合分析不同表示对子痫前期和甲基化基因

文摘

子痫前期(PE)是主要原因之一全球孕产妇和婴儿发病率和死亡率。然而,多数PE的机制仍不清楚。本研究确定了1716高表达基因和2705低表达基因使用GSE60438数据库,并确定7087 hypermethylated和15120在子痫前期使用GSE100197 hypomethylated基因。最后,536年与hypomethylation调节基因和322个表达下调基因甲基化在PE首次披露。基因本体论(去)分析显示,这些基因与peptidyl-tyrosine磷酸化,骨骼系统开发、白细胞游走,转录调控,T细胞受体和干扰素-γ网络版途径,先天免疫反应,信号转导,细胞粘附,血管生成和造血作用。京都基因和基因组的百科全书(KEGG)路径分析表明,异常甲基化差异表达基因参与调节adherens结,多能性干细胞的调控,免疫处理,T细胞受体和NF -κB通路HTLV-I和HSV感染利什曼病,NK-induced细胞毒性。蛋白质相互作用(PPI)网络分析确定了几个中心网络和关键基因,包括MAPK8 CCNF, CDC23, ABL1, NF1, UBE2E3, CD44, PIK3R1。我们希望这些发现将吸引更多的关注这些基因在未来体育研究中心。

1。背景

作为一种妊娠高血压,子痫前期(PE)是主要原因之一全球孕产妇和婴儿发病率和死亡率(1,2]。大量的身体器官和功能系统可能会受到体育的影响,其次是新兴肾功能衰竭,缺血性心、II型糖尿病等。1- - - - - -3]。很多研究都已经证明了外部和内部因素的一部分,已经确定诱导PE (4]。目前,滋养层入侵和失败的螺旋动脉转化被认为是诱导物PE (5]。尽管提高围产期保健,体育没有减少的比率发生6,7]。最新的,体育的内在机制参与许多生理障碍难以捉摸。

许多研究已经确定了大量的差异表达基因差异甲基化基因(度)和(dmg)体育基于先进的技术(8- - - - - -12]。刘等人报道,268年体育功能失调的基因被确定,激素活性和免疫反应有关。除此之外,本研究显示TLR2 GSTO1, mapk13运行重要的是在体育的发展10,11]。目前,没有研究探讨基因表达的调节作用涉及体育。

表观遗传学表明,基因表达的改变是遗传的,但没有是DNA (13,14]。其中,DNA甲基化是生物新陈代谢的主要生成修改(15]。DNA甲基转移酶(DNMTs)负责传递DNA甲基化目标站点(16]。然而,对甲基化的细节并不完全理解。

在这里,我们想要探索基因表达的协会与DNA甲基化在体育发展和潜在的信号通路。因此,我们评估了未知的交互和相关信号通路的度和dmg体育通过基因表达微阵列数据(GSE60438) [12甲基化和基因微阵列数据(GSE100197) (17]。为此,我们试图揭示体育的潜在早期诊断和预后指标,也给一个提示的探测度/ dmg在体育的参与途径。

2。材料和方法

2.1。微阵列数据

不同表达基因(度)/不同的甲基化基因(dmg)分别分析了GSE60438 [12)(包括47子痫前期和48正常样本)和GSE100197(包括22子痫前期和51正常样本)17]。在网站上可以看到细节https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/。

2.2。数据处理

GEO2R是一个在线工具,允许用户执行比较不同组之间在地理系列中,这取决于GEOquery和微阵列分析的线性模型(LIMMA) R包18,19]。TXT格式的原始数据在维恩检查软件在线检测之间的普遍度三个数据集。截止的度被定义为标准 和 ,而那些dmg的表示 和一个 。

2.3。基因本体论(去)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG)路径分析

大卫[20.)是进行生物信息学分析。被表示为显著差异 。

2.4。(PPI)蛋白质相互作用网络的建设

PPI网络,包括高度甲基化和低甲基化基因,是由数据库字符串。互动得分0.4被认为是截止。Cytoscape和分子复杂的检测(MCODE)算法分别应用于屏幕PPI网络和可视化模块。复杂的分子检测(MCODE)应用程序用于分析PPI网络模块(21),而 的数量 被设置为截止标准使用默认参数( , , ,和 )。大卫是用来执行通路富集分析基因模块。最后,cytoHubba Cytoscape插件,探索利用PPI网络中心的基因;它提供了一个用户友好的界面来探索生物网络中重要节点和计算使用11个方法,其中MCC在PPI网络有更好的性能(22]。

3所示。结果

3.1。识别的异常甲基化度在PE

微阵列分析之后,我们的数据显示调节和表达下调3378度1663年和1715年,分别。我们确认7087和15120低甲基化基因高度甲基化的PE后相对于正常样本。829年高甲基化基因(图1 (c))增强水平和408低甲基化基因(图1 (d))较弱水平分类后重叠度和基因异常甲基化。图1(一)显示在GSE60438度和图1 (b)说明了dmg的PE和正常组织。排名前十的调节和表达下调基因在PE如表所示1和2。

3.2。功能分析

去分析表明高甲基化的基因与增加表达一般集中在peptidyl-tyrosine磷酸化,骨骼系统发展,调节骨吸收,有丝分裂细胞周期,peptidyl-serine磷酸化途径,运动细胞或亚细胞成分,axonogenesis,视网膜层形成,钙离子稳态,细胞增殖(图2(一个))。

减少基因的低甲基化表达在白细胞游走丰富,转录调控,T细胞受体和干扰素-γ网络版途径,先天免疫反应,信号转导,细胞粘附,血管生成,造血作用(图2 (b))。

3.3。路径分析

调节基因的高甲基化在adherens结大大丰富,多能性干细胞的监管、蛋白聚糖在癌症、ErbB和鞘脂类信号通路,肌动蛋白细胞骨架的过程,卵巢类固醇生成,碳代谢、肾癌和代谢途径(图3(一个))。

表达下调基因甲基化在细胞粘附丰富,免疫处理,T细胞受体和NF -κB通路,HTLV-I和HSV感染利什曼病,NK-induced细胞毒性(图3 (b))。

3.4。PPI网络建立和cytoHubba分析

与hypomethylation强劲的基因表达,264个节点和456年边缘当选。弱的表达基因甲基化,得到了159个节点和290个边缘(图4)。与hypomethylation调节致癌基因,380个节点和1170的边缘如图4和5。表达下调次数与甲基化(图所示5)。完全,包括212个节点和458边的次数。MCODE插件检测显示FLNA和PRKCB减少与甲基化和AKT1 PRDM10 CCND1, FASN 4与hypomethylation加剧。

3.5。关键模块和基因分析

三个模块之间有明显差异的hypomethylation调节基因和表达下调基因的甲基化三个模块(图4)。中心网络1基因过表达hypomethylated包括CCNF RNF14, UBE2B, SH3RF1, UBE2V1, FBXO30, FBXW7, FBXO17, PJA2, UBE2M, TRIM36, HECW2, UBE2E3, SOCS1 MYLIP, CDC23。中心网络2过表达hypomethylated基因包括GPER1 OPN4, GPR17, PLCB4, MCHR2, MCHR1, TAS2R14, PTGER3,亚兰,NPS KISS1, ADCY8。中心网络3基因过表达hypomethylated包括SEC22B LHB, CGA, HNRNPA3, NEIL3, TAAR6, SLC30A5, GOLIM4, BAG4, ABCB1, GOLGA5, MAN1A2, CRH, PTPN6, PREB, SEC24B, FOLR1, DEPDC1B, TPX2, SLC30A2, CEP152, FGFR1、SGOL2, LIMK1, PSG3, CDC25C, KHSRP, DHX9, SYNCRIP, PAK4, ERBB2, SDC3, SDC1, PSG6, JUP, DCTN3, RPL22L1, KRT19, NUF2, PSG11, NCAPG, QPCT, RHOBTB1, RPL34, SRP19, YWHAE, MATR3, NTF3, LMAN1, PSG4, ERBB3, SPCS3, SEC11A, ARHGEF11, SLC30A1, SLC39A1, TROAP, MAN1C1, MAP2K1, RRAS2, AKT3, SLC39A8, PSG9, TRIP13, TIMP2 TRIM24, PSG1。

中心网络1表达下调hypermethylated基因包括ATG7 UBA7, RNF213, ARIH2, FBXL19, FBXO44 HERC4, ASB15。基因表达下调的枢纽网络2 hypermethylated包括SRSF4 RBM5, PRPF3, SF3B1, HNRNPU CPSF2, CSTF3。基因表达下调的枢纽网络3 hypermethylated包括ADCY7 ZAP70, GPR18, LY9, NPBWR1, CD4, ITGA4, CD44, FPR3, SSTR1, GABBR1, GNB4 CCR3, SLAMF1(图5)。

在这些基因、MAPK8 CCNF、CDC23 ABL1, NF1, UBE2E3, CD44, PIK3R1被确定为关键PE的监管机构通过连接网络中有超过20个不同的基因。

4所示。讨论

子痫前期被报道在很大程度上增加发病率和死亡相关的器官,孕产妇器官功能障碍,或限制增长胎儿器官的23]。然而,与这种疾病的机制在很大程度上也不清楚。新兴的研究表明,DNA甲基化的异常变化导致关键基因的异常表达在多种疾病,如子痫前期(24]。因此,结论性描述基因水平和甲基化识别可以提供新的见解新颖的预测和治疗子痫前期的目标。本研究确定了1716高表达基因和2705低表达基因使用GSE60438数据库,和确定7087 hypermethylated和15120 hypomethylated基因在子痫前期使用GSE100197数据库。最后,536年与hypomethylation调节基因和322个表达下调基因甲基化在PE首次披露。

此外,生物信息学分析,揭示了这些异常甲基化度在子痫前期的潜在功能。与此同时,我们发现异常甲基化度在子痫前期与转录水平有关,细胞防御,细胞免疫反应,干扰素γ网络版通路,T细胞受体途径。这些发现与先前的报道是一致的,调节免疫功能异常与子痫前期进展(25]。我们的研究结果表明,hypomethylated高度相关的基因表达调控多种细胞生物学的关键信号,如细胞有丝分裂,axonogenesis, Ca^{2 +}体内平衡,细胞增殖,ErbB信号通路,卵巢类固醇生成,鞘脂类信号通路。作为第二信使,Ca^{2 +}充当一个主要角色在细胞生长,细胞死亡等。26]。下游通路被激活^{2 +}通过胞内细胞器出口或进口细胞外仓库(27- - - - - -29日]。Ca的最重要的形式^{2 +}通路,下游效应器细胞内的Ca^{2 +}振荡包括转录因子、蛋白质激酶,和其他功能(30.- - - - - -32]。我们的数据表明,Ca的失衡^{2 +}在稳态细胞可能与体育的发展。一个非常有趣的发现是,最近的一项研究表明,Ca^{2 +}信号ErbB通路的激活有关,涉及大量的酪氨酸激酶,在许多肿瘤对放疗和化疗。两个酪氨酸残基的化学和磷酸化接合后,表皮生长因子受体配体(33,34]。相反,这些磷酸化酪氨酸可以视为绑定网站一些参与生物通路的信号发射器。

此外,我们表明,hypermethylated基因表达与细胞粘附相关较低,血管生成,生血作用,nf -κB信号通路。最近的一项研究表明,这些基因的细胞粘附信号preeclamptic胎盘被观察到的差异甲基化(35]。内皮细胞被证实是通过cell-promoting充当关键诱导血管生成细胞转移(36]。显著地,内皮祖细胞(内皮祖细胞)发挥重要的是产后血管的生成和血管内稳态37]。PE的内皮功能障碍可能导致毁灭性的胎儿胎盘血管生成和neovasculogenesis38]。减少水平的一些proangiogenic因素在观察胎盘早期体育不是晚期PE (38]。有超过2 angiogenesis-related基因的水平减少早期与晚期PE后比较PE或控制(39]。目前,我们的数据显示,人类脐静脉内皮细胞的增长/迁移抑制在早期体育相比,在晚期PE或控制,表明负调控血管生成的PE。

为了识别基因和网络体育中心,我们进行了PPI网络分析。调节hypomethylated PPI网络由380个节点和1170年的边缘,而下调hypermethylated PPI网络包含380个节点和1170个边缘。此外,我们发现6中心网络使用MCODE插件Cytoscape软件。在这些基因、MAPK8 CCNF、CDC23 ABL1, NF1, UBE2E3, CD44, PIK3R1 PE的监管机构确定为关键。MAPK8属于增殖蛋白激酶(MAPK)家族是通过调节许多细胞功能的关键信号通路(40]。最近的一项研究表明,MAPK8,必要epithelial-mesenchymal过渡,负责调节转录(41]。CDC23是细胞周期调节,表现出重要的DNA复制的起始和延伸42,43]。失去NF1 MAPK失调的结果,PI3K,和其他信号级联,促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。UBE2E3有关键的作用在调节细胞衰老是必不可少的内稳态的组织。细胞的缺乏UBE2E3将衰老虽然没有DNA损伤(44];与此同时,积累了线粒体和溶酶体质量和提高基底细胞自噬流量是UBE2E3缺席所示。CD44作为凸轮的家庭成员主要参与细胞运动和扩散45]。PIK3R1-encoded PI3K, p85α将共轭、维护和抑制PI3K p110催化亚基(46]。突变PIK3R1不仅减少P110亚型的抑制,也摧毁了p85的新监管效果αPTEN或激活一个新的信号通路。

然而,我们的研究仍然有一定的局限性。首先,我们的研究集中在度的分类有不同的甲基化。其次,我们应该扩大研究分析数据集,以获得全面的数据。第三,我们需要开展中存在或免疫印迹,进一步确保所选择的基因水平PE样品。最后,生物标志物在体育的功能和机制需要进一步研究体内和体外。

5。结论

集体,我们确认一些癌基因表达模式及其在体育与相应的途径,提供了一个探索的暗示与PE发生和发展的机制。

数据可用性

在当前使用的数据集的研究可从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作一直由国家健康委员会的关键学科建设在上海浦东新区妇产科(PWZxk2017-14)和标准化体系的建立和推广的筛选和综合预防早产(2019 sy044)。

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