评估的潜在不良事件相关Ribavirin-Interferon组合的新型冠状病毒疗法

文摘

目的。我们旨在分析和评估的安全信号ribavirin-interferon组合通过美国食品和药物管理局的数据挖掘不良事件报告系统(FAERS),提供参考的理由使用这些药物相关毒性的管理新兴新型冠状病毒肺炎患者(COVID-19)。方法。报告FAERS从1 2004年1月至2020年3月8日进行了分析。报告的比例比(PRR),比值比(ROR),神经网络和贝叶斯置信区间进步(BCPNN)方法被用来检测安全信号。结果。总共55安全信号检测从2200年的250事件不良反应报道,但是19信号并不包括在药物标签。所有的发现不良事件反应与13有关系统器官类(SOC),如胃肠、血液和淋巴,肝胆的内分泌和各种神经系统。最常见的不良事件进行了分析,结果表明,女性更有可能患贫血、呕吐、嗜中性白血球减少症、腹泻、失眠。结论。正面(药物不良事件)信号检测基于FAERS有助于澄清相关的潜在不良事件ribavirin-interferon结合新型冠状病毒治疗;临床医师应注意胃肠道的不良反应和血液系统,密切监测血小板计数的波动,并实施必要的心理健康干预措施,以避免严重不良事件。

1。介绍

2019年12月以来,新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在中国有爆炸和传播到世界各地的许多国家和地区。目前,没有临床有效的抗病毒药物COVID 19;根据中国推荐的抗病毒治疗,利巴韦林建议结合使用干扰素或lopinavir /例如。

利巴韦林(各类单体)是一种嘌呤核苷类似物与广谱抗病毒活性,可结合干扰素(IFN)治疗慢性丙型肝炎(1),也是一个经验治疗方案在中东爆发呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV) [2]。药品标签列表可能的药物不良事件(面),但则较少受到关注的潜在不良事件相关ribavirin-interferon组合,主要包括下呼吸道感染,企图自杀,胃肠溃疡、脑出血、精神障碍和幻觉。研究已经证实,ribavirin-interferon组合会导致动脉硬化(3),甚至引起心脏扩大的病人发展成扩张型心肌病(4]。然而,所有这些面不列入药品标签,由于延迟更新的标签和联合药物治疗的复杂性。Ribavirin-interferon组合被推荐用于治疗COVID-19 [5埃兹),但有更少的信息。自发报告系统是一个重要的数据来源监控医疗,食品和药物管理局(FDA)建立了美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库支持上市后监测项目。现实世界的数据可以提供信息,以帮助临床医生权衡这些代理的风险和好处。因此,我们旨在分析和评估的安全信号通过数据挖掘FAERS ribavirin-interferon组合,以评估潜在不良事件相关的新型冠状病毒疗法的组合。

2。方法

2.1。数据源

FDA发布FAERS文件每季度,每季度文件包包含以下七个数据文件:人口、行政信息、药品信息、药品不良反应信息,病人结果信息,药物治疗开始日期和结束日期,报告的信息来源,以及适应症使用/诊断[6]。不良事件编码使用首选项(PTs)医学词典监管活动(MedDRA)。

在这项研究中,研究AE分析工具被用来从FAERS数据库提取不良事件。搜索进行使用利巴韦林的通用和品牌名称和干扰素,和报告包括当干扰素和利巴韦林怀疑主剂。排名前250的不良事件被从FAERS检索数据库,覆盖了从1 2004年1月至2020年3月8日。

2.2。数据挖掘算法

自发报告系统是一个重要的数据来源世界上监测药品不良反应,发现药品不良反应的信号后销售。确定药物相关不良事件信号,比例失调分析被认为是一个基本的工具分析方法,比较之间的比例发生不良事件的研究药物和其他药物(7]。虽然比例失调分析包括频率和贝叶斯方法,没有“黄金标准”,上面的方法每个人都有自己的特点(8]。比例的报告比(PRR) (9)和报告比值比(ROR) [10)频率的方法。他们是容易计算,并可能导致一个更加敏感的输出比贝叶斯方法。然而,频率措施对小波动极为敏感的数量报告。结果并不总是可靠的少量细胞,b, c, d 2乘2频率表。贝叶斯置信传播神经网络(BCPNN) [11总是适用和大量的计算可以有效地,但它是不熟悉贝叶斯统计的人相对不透明等。没有一个算法普遍比别人更好。为了减少偏见的一个算法,PRR、ROR, BCPNN被用来检测信号。三种信号采矿方法的结合可以改善不良事件信号检测的敏感性和特异性,降低假阳性率,确保信号检测结果的可靠性。这些算法提取决策规则评估之间的联系药物和不良事件的数量从2乘2频率表的存在与否涉及研究药物和特定事件发生在病例报告(见表1)。

PRR和ROR,检测到的信号如果双面的95%置信区间的下限(CI)超过1.0。使用BCPNN, 结果在一个信号,显示了算法方程(1)。在这项研究中,被列为药物相关不良事件,当所有三个指标满足上述标准。分数越高PRR、ROR和BCPNN,药品和不良事件之间的关系越强。

3所示。结果

3.1。利巴韦林和Interferon-Associated不良事件

在研究期间,共有2200个不良事件报告是报告与利巴韦林和干扰素作为第一个被怀疑药物。人口特征的患者和严重不良事件的组成如表所示2。总共827份报告来自医务人员,占所有的37.59%报告。性别组成、1128份报告与男性,占51.27%的报道,集中在45 - 64岁。严重不良事件后结合使用占44.60%,其中最常报道病例住院治疗或延长住院治疗。

3.2。信号检测各类单体和干扰素

共有55个积极信号检测从2200年的250事件不良反应报告和根据他们的描述系统器官类(SOC), MedDRA中定义。发现所有的不良事件与13有关SOC的反应,如胃肠、血液和淋巴,肝胆的内分泌和各种神经系统(见表3)。我们计算每个不良事件的报告;最常见的不良事件显示根据SOC是胃肠道(426年报告,19.56%),血液和淋巴(360年报告,16.35%)、精神(311年报告,14.28%),体检(287年报告,13.18%),皮肤和皮下组织(286年报告,13.13%)(见图1)。

为了识别不良事件中的性别差异,由ROR最常见的不良事件进行了分析。 表明,女性更有可能有不良反应,和 表明,男性更有可能有不良反应12]。结果表明,女性更有可能患贫血( ),呕吐( ),嗜中性白血球减少症( ),腹泻( ),和失眠( )比男性(见表4)。

结果显示,19个信号并不包括在药物标签,占34.55%的安全信号,包括腹水、脾肿大,咳血,直肠出血。列表包含指定的医疗事件(测距装置)包含医疗条件,本质上是严肃的,经常医学有关。为了突出的临床相关性的信号,我们验证了这些分是否列入欧洲药品局提供的测距装置(EMA)。结果表明,肝衰竭( , ,和 )和咳血( , , )在测距装置列表。

4所示。讨论

先前的研究已经表明,贫血、中性粒细胞减少、情绪波动和皮肤不良反应系统是最常见的不良事件的患者在治疗期间ribavirin-interferon组合(13- - - - - -15]。在我们的研究中,贫血(256报告, , ,和 ),抑郁症(149报告, , ,和 ),和皮疹(173报告, , ,和 )的信号,具有更高的数量报告和PRR, ROR和IC值在每个系统。FDA不良事件数据库主要是肝炎患者和信号检测的结果与不良反应的文献报道一致。安全信号筛选基于FDA不良事件数据库表明潜在的医疗相关ribavirin-interferon组合,也可以为新型冠状病毒疗法提供参考。

结果显示,在治疗ribavirin-interferon组合,最常报道的不良事件在胃肠道系统,主要表现为呕吐、腹泻、腹胀等不适。胃肠道不良事件会导致食欲不振,睡眠质量差,甚至药物停止如果事情变得更糟。这将会限制使用抗病毒药物,影响患者的治疗效果。因此,如何减少患者的胃肠道不良事件COVID-19可能是临床关注的焦点。健康教育可由临床医生、患者中进行,病人可以正确认识疾病和药物。当患者意识到胃肠道反应是正常现象,他们的不安会减少。肠胃不适的患者,临床医生应该提供及时的对症治疗,调整患者的饮食结构,减少刺激性食物。

Ribavirin-interferon组合也能导致血液和淋巴系统疾病和异常体检指标。已经证明病人常常患有贫血、血小板减少、中性粒细胞减少,其他症状在联合治疗(13,14]。当利巴韦林和干扰素coadministered COVID-19患者,建议密切监测血红蛋白水平。贫血患者,需要减少剂量如果有血红蛋白的减少一个未知的原因;面应该被识别。在多中心试验16在42周),一个病人停止治疗的治疗由于血小板的减少到45000 /毫米³。在另一项研究[17),由于综合治疗报告的死亡。治疗开始时,病人已经相当低血小板计数;综合治疗后血小板进一步下降,最后导致死亡。根据药物剂量减少标签,但对这个病人可能需要进一步削减剂量。这表明,体检指标的异常可能导致严重的不良反应,甚至死亡。患者的血液细胞计数较低的治疗,临床医生应减少剂量根据药品标签和根据情况调整剂量的患者在治疗期间避免严重不良事件。

抑郁症是一个信号,更多的报告和PRR, ROR和IC值的神经系统。目前,研究已经证实,接受治疗的患者ribavirin-interferon组合会增加抑郁和焦虑等疾病的风险(17,18]。面对爆发,COVID-19患者可能会孤独,焦虑,失眠,更有可能不配合治疗由于疾病的恐惧。临床医生需要客观地与病人沟通关于疾病和疫情的变化并鼓励患者配合治疗。为了减少不良事件的发生,保护患者的心理健康,心理医生的参与可能是必要的。同时,本研究分析了性别差异的10个数量最高的不良事件报告。女性患者可能更容易情绪波动,这可能会导致失眠,呕吐,和其他疾病。

根据信号检测结果,19个信号没有列在药物标签,他们可能被认为是意想不到的。这种方法的最大限制是混杂的迹象,未能突出信号的临床意义。例如,腹水和脾肿大可能是疾病的并发症(丙肝病毒,肝硬化)。肝相关事件可能是潜在的肝损害,但患者也可能接受其他肝毒素的药物。肝衰竭和咳血是唯一两个信号测距装置中列出,这本质上是严肃的,经常医学有关。虽然他们没有列出在药物标签,他们表示可能的不良反应治疗ribavirin-interferon组合。一个泰国的前瞻性多中心研究17)表明,丙肝病毒和艾滋病毒患者有严重咳血治疗后ribavirin-interferon组合和与我们的信号检测结果是相一致的。面无法轻易发现在研究药物到达市场;新的不良报告后可能出现药物销售,而药品标签的更新是落后的。先前的研究显示面中未列出的利巴韦林和干扰素的药品标签,如主动脉硬化(3),扩张型心肌病(4],麻风病[19),而糖化血红蛋白1交流减少[20.]。结果显示,临床医生也应该注意不良反应肝衰竭和咳血。尤其是对小说coronavirus-infected患者不良反应加速疾病的进展,可能导致致命的风险。

在这项研究中,信号检测是基于自发报告数据库,它也有一些缺点比如失踪报告和重复报告。本研究只关注ribavirin-interferon不良事件的组合,但没有考虑基础疾病和其他组合药物的患者。很不可能确定哪些病人规定这些药物和原因。同时,我们没有信息多长时间开始前患者的药物联合治疗。积极的信号只在本研究发现表明,有药品和不良事件之间的统计相关性,和明确的因果关系需要进一步的研究证实。

5。结论

根据FDA不良事件数据库,在这项研究中发现了55个积极的信号。最常见的不良事件显示根据SOC是消化系统疾病,血液和淋巴系统疾病,精神疾病,体检,皮肤和皮下组织疾病。ribavirin-interferon组合的治疗期间,患者可能在胃肠道不良反应和血液系统,和医药保健应加强以避免严重不良事件。肝衰竭和咳血是积极的信号,不列入药品标签但在测距装置列表中。他们被认为是固有的严重,很多医学有关。

信号检测和分析通过使用自发报告系统的数据库可以警告可能发生的不良事件的实际治疗利巴韦林和干扰素。在特殊环境下的新疫情,它可以提供参考的理由使用这些代理的管理新兴COVID-19患者相关的毒性。

数据可用性

在这项研究中使用的所有实验数据可从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究得到了浙江省医疗卫生基金会(批准号2019 ky385)和浙江省医疗卫生创新人才项目(批准号2021438228)。

引用

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