文摘

背景。数学模型提供了潜力分析和比较不同干预措施的有效性,防止未来心血管疾病。我们开发了一个全面的马尔可夫模型来评估三个干预措施的影响减少缺血性心脏病(IHD)和中风死亡:(i)改善医学治疗在急性期,(ii)二级预防通过增加他汀类药物的吸收,(iii)初级预防使用健康促进减少膳食盐的摄入量。方法。我们开发和验证一个马尔可夫模型对突尼斯人口年龄在35 - 94岁在20年的时间范围内。我们比较具体的治疗中风的影响,生活方式,一级预防胆道和中风死亡。然后我们进行了广泛的敏感性分析使用概率多元方法和简单线性回归(元建模)。结果。模型预测死亡率急剧上升,与111134年死因和中风死亡(95% CI 106567年至115048年)预测2025年在突尼斯。盐还原提供了潜在的最有力的预防干预可能IHD和中风死亡减少27%(30240−30580(−−29900])为1% 3%,二级预防医学策略。元建模的初始开发强调,小中风的可能性大大增加了后续致命的中风或胆道死亡。结论。心血管疾病的一级预防通过减少饮食盐的消费出现比二级或三级预防的方法更有效。我们简单但全面的模型提供了一个潜在的有吸引力的方法论的方法,现在可能扩展和复制在其他上下文和人群。

1。背景

心血管疾病(心血管病)引起全世界将近三分之一的死亡。80%的死亡发生在低收入和中等收入国家。缺血性心脏病(IHD)心血管病和中风占最大的比例(1- - - - - -3]。

胆道和中风的负担是相当大的,他们是第一次和第二次死亡的主要原因,分别是世界范围内(4,5]。他们占1520万人死亡(1500万- 1560万)2015年(4]。根据世界卫生组织(世卫组织),全世界有1500万人患有中风,其中,有500万人死亡,另有500万落下终身残疾,家庭和社区造成了沉重的负担。

中风的负担将在未来20年显著增加,特别是在发展中国家(6]。因此,分析健康促进干预措施的有效性是迫切需要适当的计划减少这种负担(7]。

传统流行病学研究设计无法解决这些问题;即使临床试验通常限制纳入和排除标准,不一定能够概括整个人口8]。

数学建模克服这些局限性。它起着至关重要的作用,帮助指导最有效和具有成本效益的方式来达到健康促进的目标,设计和验证指导各级卫生政策和发展战略(9,10]。

简单地说,一个模型是一个简化的实际情况,可以包含一个简单的、描述性的工具系统的数学方程(11]。

数学模型在医学上的应用已经被证明是有效的和已变得更加频繁,尤其是对心血管疾病(心血管病)12- - - - - -16)和评估潜在影响的政策或干预旨在改变疾病轨迹在突尼斯(17,18]。

常用的技术是马尔可夫模型,方法,模型组个人过渡在指定路径,根据过渡概率(18- - - - - -20.]。

由于频繁的马尔可夫模型的不确定性的输入,敏感性分析来评估模型的鲁棒性的结果是强烈推荐的建模指导方针。这种不确定性分析评估信心的选择的行动方针和确定收集额外信息的价值更好的通知决定(21]。

我们的研究目标(i)来描述一个全面的基于概率多元方法和马尔可夫模型简单线性回归元建模和使用模型来评估(ii)的影响增加的中风治疗生活方式的改变和初级预防突尼斯人口2025年年龄在35 - 94岁。我们检查了三个干预措施:改善医学治疗在急性期,(b)二级预防中风的通过增加他汀类药物的处方,和(c)初级预防旨在减少盐的摄入量。

2。方法

在这项研究中,我们将介绍马尔可夫IHD和中风模型的发展。

2.1。马尔可夫模型的定义

马尔可夫模型是一种基于矩阵代数的数学模型用于描述转换一群病人做出一系列互斥和详尽的健康状态在一系列很短的间隔或周期。在这个模型中,一个病人总是在一个有限数量的健康状态;事件被建模为从一个状态转换到另一个和贡献的效用总体预后取决于时间花在健康状态19]。马尔可夫模型的组成部分如下所示(图1):(我)状态:正在考虑的不同健康状态的集合模型,结合可能的他们之间的转换。(2)周期长度:由一个单一的时间阶段(或循环)马尔可夫过程:马尔科夫模型来模拟开发短周期和长期的过程(例如,心血管疾病)。(3)过渡概率:概率的矩阵之间的移动健康状态从一个阶段到下一个。

2.2。基于马尔可夫过程的数学建模方法

在开始数据收集和计算之前,我们首先定义模型通过指定不同的州,可以包括基于文献和专家意见:

有指定的结构模型的可能的状态之间的转换,我们定义了转换概率根据可用的数据。

转移概率( )被定义为一个条件概率( )的转换(移动)状态我州j在一个单一的周期(t)。此外,过渡概率是分层按性别和年龄组 ,在哪里表示一组年龄(19,22]。

马尔可夫模型的目标之一是学习一些健康促进干预措施的潜在影响。我们首先建模一个基线场景然后干预方案。

对于基线场景,我们认为没有改变期间会发生”T“的研究(20年)在目前的医学疗法的接种率或人口水平特定营养素的吸收。

基于图的模型结构1,我们假设我们将三个干预研究它们对死亡率的影响在未来(20年:从t= 1到每年20)。

我们定义了一个政策作为一组的健康促进干预措施。 引用基线场景:我们认为没有变化将发生在20年。 :方案旨在改善急性期的医学治疗。 :二级预防的场景。 :一级预防的场景。

通过基线场景开始,马尔可夫模型的过程是基于下面的步骤:一分之二

我一步。计算概率转换概率
概率敏感性分析旨在充分评估相结合的所有模型输入的不确定性(包括过渡概率)同时对模型结果的鲁棒性。
点估计与概率分布模型可以被替换,在分布的均值反映了参数的最佳估计。
在这一步中,每一个输入参数分配一个合适的统计分布和蒙特卡罗模拟多次运行(例如,1000)。时停止迭代结果的差异是足够小。
我们假设例如TPs遵循β(定义的分布α,β),α概率分布区间[0,1]上定义参数化两个积极的形状参数,用α和β,表现为指数分布的随机变量和控制形状(23]。

第二步。计算的人数在每个州对于基线场景
下一步是定义在每个州的人数基于TPs国家之间和在起始状态的人数“健康的人”。
在这个阶段,我们定义的人数在每个州对于基线场景(健康人(额定马力),生病(NS),和死亡(ND))为所有性别和年龄组t= 1年T由以下方程: 另一个指标可以计算这个模型的基础上,也就是说,生命年上涨(LY)由以下方程: 模型然后运行几次(例如,1000模拟)。对于每一个仿真模型,参数值是随机从每一个分布,和预期的模型结果记录。1000年预期的分布模型模拟结果的结果(例如,死亡),它反映了总体参数的不确定性模式(24]。
在仿真的结束,意味着以及下界(磅)和上限(乌兰巴托)输入和输出的95%置信区间计算,对应于步骤I和II中给出的算法1。

第三步。计算每个状态的干预的人数情况
干预措施的情况下,降低风险的模型需要一个基本估计死亡和年龄效应计算政策有效性( )的干预。
政策有效性定义由以下公式: 在哪里相关的风险减少干预吗从以前的随机对照试验和荟萃分析来估计减少死亡和年龄代表每个干预风险减少的年龄影响价值。然后使用规模概率与死亡状态的过渡。
在这个阶段,TPs重新计算后,我们定义的人数在每个州(健康的人( ),病( ),和死亡( )对于所有性别和年龄组t= 1年T干预的场景 ,由以下方程:

第四步。计算最终的输出(民进党和LY)
最后,我们计算心血管疾病死亡的总数(缺血性中风和死因死亡),可以预防或推迟(民进党)和获得的生命年(LY)在每个特定情况下(方程(6)和(7),而所有性别和年龄组的基线场景t= 1年T干预的场景 。

一步V。线性回归元建模
最新建模研究仅限于四个阶段,忽略这个重要的第一步元建模分析的模型输入中最有影响力的影响结果。元建模的目的是从而增加决策分析模型的透明度和更好的沟通结果。
这一步是基于应用程序的简单线性回归的元模型(LRM)最优政策(图2)[25]。
元建模的原始动机是定义一个简单的数学模型输出和输入之间的关系比实际模型。
LRM定义由以下公式: 在ND死亡的人数(模型)的输出;(截距)是所有参数都设置为0时预期结果; ,过渡概率(输入); ,其他系数,是解释相对于原始尺度1单位每个参数的变化;和ε残余项。
此外,参数的系数的绝对值”“可用于参数的重要性:系数越高,越变量是重要的和相关的。
下面的算法总结了过程可以广义的三个州根据上下文来研究(算法1)。

2.3。案例研究

上面介绍的算法已经使用R(版本R.3.2.0。)软件实现和应用于突尼斯数据。源代码可从作者。

我们的模型预测胆道和中风死亡2025年在突尼斯人口年龄在35 - 94岁的男性和女性,并比较具体的治疗中风的影响,生活方式的改变,一级预防。

2.4。模型结构

数据集成和分析使用一个封闭的群体模型基于马尔可夫方法,过渡概率从人口免费缺血性中风和移动健康状态反映的自然历史缺血性中风(26,27]。因此,定义的开始状态的数量庞大的人口规模和中风发生在这个人口。的人数从起始状态到中风和死亡状态估计的概率(表过渡9在附录中补充材料)。

有两个吸收状态:胆道和中风死亡和non-IHD和中风死亡作为死亡的竞争风险。胆道和中风有几个共同的危险因素;增加了盐的摄入量与高血压相关的中风和IHD的主要危险因素。因此,任何政策旨在减少人口水平的盐摄入量将降低两种疾病的风险28]。

潜在的健康之间的重叠,次要的,主要的中风和死亡是由计算会员的条件概率。模型的一个关键要素是过渡概率的计算(TPs),尤其是那些有关中风和死因死亡率(图3)。TP计算详细的表10在附录中补充材料。

2.5。基线场景

在基线场景中,我们假定不会改变模型20年期间在现在吸收的急性期医学治疗(溶栓、阿司匹林和中风单元)或治疗中风后二级预防(阿司匹林、他汀类药物、抗凝血剂、血压控制和戒烟)的初级预防或治疗和政策(控制血压、血糖控制、脂质降低,盐摄入,戒烟)。

2.6。预防方案

在本文中,我们评估了以下三种情况:(1) :第一个场景旨在改善医学治疗急性期:提高溶栓处方从0%到50%,中风住院单位在突尼斯从10%降至100%。(2) :第二个场景是在医学治疗中风后采取行动:增加他汀类药物的处方从11%到100%(二级预防)。(3) :第三个场景旨在减少盐的消耗30%,每天从14克9克(一级预防)。

总政策指的是所有的三个策略:急性治疗+二级预防+一级预防。

2.7。建模策略有效性和死亡率的影响

模型应用的相对风险降低(存款准备金率),正如上面提到的算法的,量化为每个干预的情况在以前的随机对照试验和基于国际研究的荟萃分析(数据详细附件的补充材料(表8))。

2.8。数据源

发表和未发表的数据被广泛搜索,辅以专门调查。数据项包括(i)的中风患者(轻度和重度),(2)吸收特定的医疗和手术治疗,(iii)人口数据在最初的研究中(2005)和(iv)死亡率数据(一年以后(2006年数据),5年后(2010年数据)。数据源是详细Appendixin补充材料。

2.9。模型输出

这个模型的输出是中风和死因死亡的预测预防或推迟(民进党)和突尼斯之间的生命年上涨(LY)年龄在35 - 94岁的人口从2005年开始在20年时间(2025)和不可能的干预来降低这种死亡率。

我们所有干预场景建模计算心血管疾病死亡的总数(缺血性中风和死因死亡),可能预防或推迟,每个特定场景的LY相比基线场景。

3所示。结果

3.1。基线场景

在基线场景中,模型预测111140年[95%可信区间106570 - 115050]胆道和缺血性中风死亡35 - 94岁的人在2005年至2025年之间,其中包括68890男性(95% CI 65730年至72350年)和42250年(95%可信区间38840 - 44600)的女性。

模型估计急性中风治疗和二级预防中风后,分别预防230[95%可信区间200 - 260]死亡由于中风和胆道和1920年[95%可信区间1830 - 2000]2025年,而初级预防可以避免20330[95%可信区间20050 - 20610]累计死亡在2025年中风和死因。

生命年,150年(95%可信区间130 - 180)和2390年(95%可信区间2300 - 2490)将在2025年获得由急性中风治疗和二级预防,分别,而对于一级预防(血压控制、血糖控制、降低和戒烟),14590年(95%可信区间14350 - 14820)的生活将在2025年获得了(表1)。

3.2。场景预测

3.2.1之上。改善急性中风治疗

如果我们采用一种策略来增加血栓溶解吸收从0%降至50%,中风单元使用从10%提高到100%,600年(95%可信区间550 - 650)更少的死亡可能是通过2025(表2)。

生命年,370年(95%可信区间330 - 410)将在2025年获得通过增加血栓溶解吸收(图4)。

3.2.2。改善二级预防

如果二级预防中风后的他汀类药物的吸收可能会从11%上升到100%,3300年(95%可信区间3190 - 3410)更少的死亡可以避免2025年(表2)。

生命年,4120年(95%可信区间4000 - 4250)将在2025年获得(图4)。

3.2.3。食品政策

如果突尼斯政府实施策略世卫组织推荐的每日盐的消耗减少30%(从14 g / 9克/天),30240[95%可信区间29900 - 30580]死亡可以避免这种情况在2025年(表2)。结果在20630年[95%可信区间20350 - 20910]生命年获得2025年(图4)。

3.3。线性回归元建模的最优策略

下面的表格显示了线性回归的结果参数对中风和死因死亡预防或推迟(民进党)盐减少干预。的是0.8999,这表明89年。99%的方差模型的结果是由我们的模型(表解释3)。

图5显示了一分之五重要参数基于参数的系数的绝对值。在我们的案例研究中,轻微中风的概率的不确定性在第一年有最大的影响与盐相关的中风和死因死亡估计减少,其次是stroke-free人口死于中风的概率和胆道原因今年1和复发性缺血性中风患者的中风的概率后一年。尽管metaregression的主要目标是识别模型的最重要的参数,它也可以用来给一个粗略的每个参数的影响的大小。我们知道每增加单位的独立变量,我们的结果应该增加单位。例如,的概率stroke-free人口今年第一次中风1绝对系数646.35;这意味着,对于每个这个概率风险增加10%,中风和胆道将增加65胆道和中风死亡。然而,这进行解释时应特别谨慎,因为荟萃分析回归模型假设一个线性结果和输入之间的关系并非如此的马尔可夫模型(图5)。

4所示。讨论

在这项研究中,我们已经开发了一个简单但全面的马尔可夫模型和用它来识别关键因素预测中风死亡率和死因在突尼斯在未来,以及一些医疗卫生政策的潜在影响。

不同的数学模型已经被高度用于医学决策(19,29日- - - - - -32),但元建模技术是医学不发达。它被用来识别变量的重要性可以证明最好的医疗决定在孕妇与深静脉血栓形成(33]。此外,线性回归元模型也被用在一些流行病学研究(25,34]。

这个分析是第一个建模研究的中风和死因死亡率在突尼斯,基于严格的和全面的建模方法包括三个阶段:(我)应用马尔可夫模型在医学和战略决策。(2)提供一个概率敏感性分析。(3)使用线性回归元建模的最优策略。

这个模型有几个优势。首先,它需要多种流行病学国家缺血性中风和人口统计数据。一般来说,使用的数据模型的质量很好。然而,一些假设是必要填补丢失的信息。我们明确透明的假设的理由在补充材料(见附件)。

另一个优势描述我们的方法,从单变量微分它传统的确定性方法灵敏度分析是它允许同时不同模型的所有参数,从而探索整个参数空间。只有单向的使用敏感性分析是有限的而多路分析(35]。

此外,增加透明度的决策分析模型,我们使用元建模研究中运用一个简单的数学模型输出和输入之间的关系来分析最具影响力的输入输出。

我们元建模的方法总结了模型研究的结果以透明的方式,揭示其重要的特征。

拦截的回归结果是预期结果当所有参数设置为0。另一个系数解释相对于一个单位原始尺度上的每个参数的变化。例如,在我们的案例中,改变第一个小中风的风险实际值为1的第一年增加了中风和死因死亡人数由646人死亡。此外,回归系数描述的相对重要性每个参数的不确定性。和使用线性元建模回归方法可以克服传统统计方法的局限性(36]。

此外,模型往往会忽略一个模型的输入参数之间的相互影响在定义结果。然而,在我们的研究中,利用条件概率让我们考虑交互算法。

我们也分析,并行的死亡预防或推迟(民进党),获得的生命年根据不同的场景。因此,我们的方法可以解释两个关键指标在流行病学通过严格和全面的数学算法。

然而这种建模方法也一定的局限性;事实上,我们的工作是,模型的主要限制是一个封闭的群体,和人口变化没有考虑。

线性回归是元建模方法所使用的最广泛的许多研究人员对其简单性和易用性。因此,我们所有输入参数的线性近似可以被认为是一个极限,当状态转换关系模型是非线性的。在所有元建模方法中,一些信息总是不可避免的损失(25]。

我们研究的另一个限制是在模型中不考虑成本的策略。

在公共卫生方面,现在建模研究主要关注未来影响缺血性中风治疗的场景和群体政策干预缺血性中风和死因死亡和生命年上涨在突尼斯。模型预测显著增加总累积IHD和中风死亡人数:到2025年,这个数字估计达到100000多人死亡。

其次,该模型表明,溶栓治疗的崛起和重症监护病房的住院治疗中风增加他汀类用于二级预防苍白相比,减少盐的影响未来死亡(1%、3% vs 27%死亡阻止2025)。

溶栓治疗的好处在急性缺血性中风患者仍有争议的问题:溶栓治疗增加短期死亡率和症状或致命颅内出血但长期减少死亡或依赖(25]。许多研究证明,中风病人结果的单位有重大好处减少死亡率,发病率,改善功能的独立性。卒中单元护理也是成本效益(37- - - - - -39]。

盐减少干预的实质性的影响在我们的研究发现与文献一致(40,41]。高盐的摄入量与心血管疾病显著增加中风的风险和总从增长14%到51%,取决于盐摄入量和人口42- - - - - -44]。

此外,我们的研究结果是一致的建模研究使用不同的方法在突尼斯。不同的策略减少盐被大幅降低心血管疾病死亡率和节省费用除了健康促进(45)和符合玫瑰假设人口水平策略更合适的医学化(少46]。

5。结论

这里介绍的方法是有吸引力的,因为它是基于一个简单的综合算法的灵敏度分析结果从马尔可夫模型使用线性回归元建模。这种方法可以揭示重要特征的马尔可夫决策过程,包括基本情况的结果,相对参数的重要性,互动,和敏感性分析。

因此,我们推荐使用这种算法马尔科夫决策过程;它可以创建一个完整的对象建模包在R软件,可以扩展到其他上下文和人群。

在公共卫生方面,我们预测,胆道和中风死亡的绝对数量将大幅增加在2005 - 2025年在突尼斯。这个大增加中风和死因死亡率在突尼斯需要许多行为不仅在急性中风治疗如实现更基本的和有组织的中风单元还在盐等人口水平初级预防减少为了管理和治疗急性中风和缓解这些疾病的全球负担。

我们的研究凸显了强大的影响盐减少中风和死因的死亡率。此外,饮食中减少盐摄入量在人口出现的有效途径减少心脏病事件和节省大量成本。这个结果与数学模型相匹配。事实上我们元建模强调,第一个小中风的概率在健康人群中最大影响中风和死因死亡估计,这证实了一级预防的重要性。预防是最好的策略对抗中风和死因的死亡。

数据可用性

数据使用附录中提供的补充材料。

信息披露

手稿的结果提出了在第62届年度科学会议,社会医学学会,斯特拉思克莱德大学,格拉斯哥,5日和2018年9月7日。投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。MedCHAMPS团队访问所有的数据来源,对报告的内容负责。代表EC FP7资助之下MedCHAMPS项目(地中海心血管疾病和高血糖症的研究:分析建模的人口社会经济转型)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

财政部、OS、SC和JC构思的概念研究。操作系统、DM和财政部领导的哈佛商业评论的项目监督,JC,和SC。操作系统,MG,新西兰和铅。组建了数据集,提取数据,并填充模型与输入。操作系统、新西兰、DM、MG和财政部写论文的初稿,和操作系统,哈佛商业评论,财政部,SC和JC完成手稿。所有作者的贡献分析,知识内容,关键修改的草稿纸和批准了最终版本。哈佛商业评论是担保人。

确认

我们感谢MedCHAMPS RESCAPMED顾问组评价研究设计和新兴的发现。特别要感谢帕特巴克来管理整个项目。我们也感谢突尼斯博士团队特别是Afef Skhiri博士Olfa Lassoued参与数据收集和教授Faycel Hentati对他的意见和评论工作。我们感谢k·贝内特教授对她的评论。这项研究是由欧盟第七框架计划(FP7/20072013)根据n223075赠款协议,MedCHAMPS项目。财政部也部分由英国MRC。JC和SC受到英国高等教育基金委员会的支持。

补充材料

补充材料提交包含数据的来源和所有数据在模型中使用。(补充材料)