文摘

本研究的目的是评估的可行性之前开发的淀粉样biomathematical筛查方法扩展到支持τ放射性示踪剂的筛选化合物的发展。22 tau-related宠物放射性示踪剂。对于每个放射性示踪剂,在硅片MLogP,V_x在体外,K_D被输入到模型来预测体内K₁,k₂,英国石油公司_ND健康控制(HC),轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病(AD)条件。这些动力学参数被用来模拟时间活性曲线(tac)在目标地区的HC、MCI、广告和区域的引用。标准摄入值比率(SUVR)确定目标区域的面积tac集成参考地区一个默认的时间窗口内的90 - 110分钟。预测的K₁,k₂,英国石油公司_ND值与临床观察比较值。tac和SUVR分布也模拟与人口变化和噪声。最后,临床有效性指数(崔)排名与临床比较结果。τ的tac和SUVR分布不同τ选择性较低放射性示踪剂。崔值范围从0.0到16.2,6,9临床应用τ放射性示踪剂有崔崔值高于推荐值为3.0。临床观察tac和SUVR结果之间的差异表明,τ放射性示踪剂的临床有效性的评估基于单目标绑定不能完全反映体内τ绑定。筛选方法需要进一步研究以提高检测的准确性τ放射性示踪剂。然而,崔排名越高的临床应用τ放射性示踪剂具有较高信噪比支持使用放射性示踪剂筛选方法的开发,允许比较候选人放射性示踪剂的临床应用基于SUVR放射性示踪剂,对绑定到一个单一的目标。

1。介绍

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病定义的组织病理学特征如老年斑和神经原纤维缠结(非功能性测试),和记忆丧失等临床症状,减少执行功能(1]。每年全球广告病例数增加,导致增加痴呆病人的护理成本。正电子发射断层扫描(PET)使用淀粉样蛋白和τ放射性示踪剂可以测量淀粉样蛋白和τ负载,根据标准摄入值比率(SUVR)及其分布在一个主题的大脑从静态宠物图像。异常以来积累的淀粉样蛋白和τ在大脑中出现临床症状出现之前,这些前兆的成像可以支持鉴别诊断和早期干预治疗的成功率增加广告或减缓痴呆的速度。正因为如此,2018年全国Aging-Alzheimer研究所协会(NIA-AA)研究框架不仅包括症状阶段的广告,但也涉及淀粉样蛋白生物标记分类,τ,神经退化(N)生物标记(2]。新框架能够识别对象合适的广告和早期治疗的风险,特别是临床前广告主题(归类为A + T−(N−)或A + T + (N +)),不是认知受损但却异常和tau蛋白质淀粉样蛋白沉积(2]。

尽管自2000年以来积极努力开发淀粉样蛋白和tau-targeting宠物放射性示踪剂协助广告的诊断和药物开发支持广告,很少有放射性示踪剂进入临床研究,显示良好的临床疗效。在传统的放射性示踪剂和药物开发,可怜的基础研究到临床应用的翻译往往结果由于体外和体内条件之间的区别。同样,动物模型,特别是啮齿动物,往往预测人类生理和治疗反应不佳,已报告大约有三分之一的病例中是不正确的(3]。尽管大型动物(如猪和灵长类动物)显示接近生理的人类,他们仍然in-prefect人体模型和昂贵的高通量筛选而啮齿动物。这些问题导致较高的人员流失率在药物和放射性示踪剂的发展。Biomathematical仿真可以补充高通量筛选通过允许同时和快速评估许多候选人放射性示踪剂(4- - - - - -6]。

淀粉样蛋白放射性示踪剂相比,成功的τ放射性示踪剂的发展遇到额外的挑战由于τ表型。τ蛋白有六个亚型,不同数量的外显子(0,1,2)酸性区域和重复出现的次数(3重复(3 r)或4 r) repeat-domain地区(7]。不同亚型进行几个转译后的修改,导致各种超微结构的构象,从而影响τ放射性示踪剂的绑定。此外,他们还需要区分配对螺旋灯丝(公积金)τβ表结构聚合物,如淀粉样β蛋白(Aβ),α-核蛋白。尽管τ蛋白大于β蛋白质,τ结合位点存在较小的浓度比β由5 - 20折叠结合位点;因此,τ的选择性β表需要结构化聚合物高,以确保准确的量化。此外,正如τ蛋白细胞存在,τ放射性示踪剂不仅需要穿过血脑屏障(BBB),他们还需要能够穿过细胞膜(8]。

现有的临床应用τ放射性示踪剂表现出一定的局限性。(¹¹C] PBB3τ在绑定选择性高β但是很难合成,将进行光异构化(9]。此外,快速代谢在等离子体,其极性代谢物所示穿过血脑屏障,进入大脑(10]。的短半衰期carbon-11氟化的发展也促使PBB3化合物([¹⁸F] AM-PBB3和[¹⁸F] PM-PBB3)和其他τ放射性示踪剂,可用于医院没有专门的回旋加速器设施。(¹⁸F] T808(也称为(¹⁸F] av - 680)展品脱氟作用,这将影响尤其是对PET图像的定量分析区域附近的头骨(11]。日本THK化合物(东北大学)显示不同的吸收由于化合物的对映体属性(12]。发展面临的一个严重的混杂因子τ放射性示踪剂是不相干的大脑绑定,这可能影响PET图像的定量分析,观察到在¹¹C] PBB3, [¹⁸F] THK5351,¹⁸F] flortaucipir(也称为(¹⁸F] AV1451或[¹⁸[F] T807)13- - - - - -15]。(¹⁸F] MK6240据报道,减少非目标绑定但仍然需要进一步评估16]。

我们之前已经开发出了一种淀粉样biomathematical筛查方法支持候选人的筛选淀粉样放射性示踪剂在复合开发(4,5]。筛选方法预测标准摄入值比率(SUVRs)不同主题环境的放射性示踪剂,然后同时比较的临床实用性多个放射性示踪剂在歧视主体条件下使用临床有效性指数(崔)。崔的发展为客观地评价放射性示踪剂的临床实用性,基于其功能绑定到一个感兴趣的目标,SUVR。SUVR是半定量的参数,概括了τ放射性示踪剂的复杂行为。SUVR也通常首选的淀粉样蛋白和τ成像诊断的患者;因此,可用的临床数据更容易比较。因此,我们选择SUVR比其他潜在nondisplaceable绑定(BP等动力学参数_ND无单位)。

在这项研究中,我们评估的可行性amyloid-validated筛查方法扩展到支持τ宠物放射性示踪剂的发展,更多的挑战等非目标绑定存在的地方。这是第一次在网上调查方法,利用物理化学和药理性质的化合物来支持τ宠物放射性示踪剂的发展。据报道,22日宠物放射性示踪剂结合tau蛋白质进行调查,包括9个临床应用和tau-focused放射性示踪剂,即(¹⁸F] THK523, [¹⁸F] THK5105, [¹⁸F] THK5117, [¹⁸F] THK5317, [¹⁸F] THK5351, [¹⁸F] flortaucipir, [¹⁸F] T808, [¹¹C] PBB3和[¹⁸F] MK6240, 3临床应用但non-tau-focused放射性示踪剂,特别是[¹⁸用兰索拉唑F], [¹¹C]阿司咪唑,¹⁸F] FDDNP。

2。材料和方法

淀粉样蛋白的概述biomathematical方法简要描述,其次是τ宠物使用biomathematical放射性示踪剂的筛选方法。方法的细节中发现的地方(4,5]。

2.1。Biomathematical筛查方法

筛查方法是基于一个简化的1-tissue-compartment模型(1中医),与假设放射性示踪剂穿过血脑屏障(BBB)通过被动扩散。它由四个主要部分组成(图1)。

2.2。代的物理化学和药理参数

总共有三个输入每个放射性示踪剂:需要在硅分子体积和亲油性由麦高文卷(V_x,cm³摩尔/ 100),守LogP (MLogP,无单位),和一个体外离解常数(K_D海里)(表1)。V_x和MLogP生成基于放射性示踪剂的化学结构使用商业软件,dproperties (Talete、意大利)。K_D价值观从文献中提取,测量通过绑定化验,使用合成τ或人类脑匀浆。MLogP被用来推导出自由分数放射性示踪剂的组织(f_ND,无单位)和等离子体(f_P从下面的关系,无单位)4]:

22τ放射性示踪剂和各自的输入列表如表所示1。的K_D值,用于模拟给出了大胆的对人类大脑匀浆,合成τ斜体,如果用于比较。

2.3。1中医动力学参数的推导

流入速率常数(K₁,mL /厘米³/分钟)使用修改Renkin和克罗恩方程推导,使用compound-specific渗透率(P厘米/分钟),毛细血管表面积的固定值(年代= 150厘米²/厘米³脑)和灌注(f= 0.6 mL /厘米³/分钟),如下所示4,6]:

compound-specific渗透率是源自于简化Lanevskij渗透率模型,MLogP和V_x作为输入(4,6]:

射流速率常数(k₂、最小值⁻¹)可以使用派生而来K₁,f_P,f_ND平衡:

体内nondisplaceable绑定(BP的潜力_ND无单位)决定使用Mintun的方程B_效果,f_ND,和K_D:

可用tau-binding网站(B_效果,海里)测量使用酶联免疫吸附试验(ELISA)。τ纤维的总量(B_效果海里),额叶,顶叶,和海马体在HC和广告分别为1.5和16.0 nM,分别为(29日),假设τ分子量78928 Da (https://www.phosphosite.org)。

2.4。模拟人口曲线(tac)和SUVRs时间活动

预测的K₁,k₂,英国石油公司_ND被用来模拟HC的tac在目标区域,MCI,广告和一个参考地区,固定动脉输入函数(如果有):

输入函数与相似的动力学观察τ成像需要快速吸收和冲刷,以反映τ动力学。动脉输入函数模拟,一个固定的应用与快速动力学,导出了平均6 HC的metabolite-corrected动脉血浆输入功能对象注入(¹¹C] BF227 [30.]。

相同的K₁和k₂缩放因子为1.23和1.15,分别介绍了占预测和体内值之间的差异(5]。英国石油(BP)的比例因子_ND修改从0.39到1.0,因为几乎没有报道价值来确定合适的比例因子。蒙特卡罗模拟应用于生成1000 tac在目标和噪声参考地区3%,以反映宠物数据中的噪声,和人口变化,通过改变K₁和k₂分别为10%和20% (5,6]。τ纤维的变化在HC和广告被确定为10%和35%,分别使用总结标准差的比值的平均值(29日]。中的可溶性τHC, MCI,报道和广告,但由于他们没有关联的磷酸化τ,不能使用这些值(31日]。在我们的模拟,τ纤维的总量在MCI被认为是在HC和广告的意思,与相同数量的变化为35%,用于淀粉样蛋白模拟(5]。

1000年目标和嘈杂的tac参考区域由计算机模拟生成了噪音。在我们的模拟中,目标区域是指大脑区域与不同浓度的磷酸化τ取决于主体条件(例如,颞叶)和一个参考是一个大脑区域缺乏磷酸化τ(如小脑)。1000 SUVRs HC的每个主体条件,MCI,和广告的比例确定下的区域目标地区的tac HC,参考区域的MCI和广告,在选定的时间窗口。对于我们的模拟,一个默认的90 - 110分钟的时间窗口被选为HC的预测tac, MCI,广告出现在这个时间窗口达到准稳态几乎所有9临床应用τ放射性示踪剂(补充2)。评估的有效性固定的时间窗口,SUVRs也决定使用windows literature-reported时间9临床应用放射性示踪剂。

2.5。示踪剂评价使用崔

老阿兹、Es和接受者操作特征曲线下的面积,影响大小,分别和SUVR比率。1000年SUVR模拟HC的主体条件下,MCI,和广告被用来确定Az, Es, Sr conditions-pairs HC-MCI MCI-AD。崔当时来自产品的平均阿兹( ),Es ( ),和Sr ( )conditions-pairs HC-MCI和MCI-AD等于weightage应用:

模拟tac和预测SUVR相比9临床应用τ放射性示踪剂的临床资料。预测的K₁,k₂和英国石油公司_ND值与临床观测值比较适用的地方。最后,22τ放射性示踪剂(表的列表1使用崔)评估。我们之前开发的一个基于matlab程序,RSwCUI (MathWorks版本。2014 b,我们)(5),以支持基于拟议中的淀粉样蛋白淀粉样放射性示踪剂的筛选biomathematical筛查方法。程序被用于评估τ放射性示踪剂的研究。

3所示。结果

图2显示了目标区域的模拟tac的HC、MCI、广告和参考地区9临床应用τ放射性示踪剂。一般来说,THK化合物的临床观察tac参考地区有更高的山峰和更快的冲刷在小脑比目标地区15,32- - - - - -35),而模拟的山峰tac参考地区总是低于目标区域(数据2(一个)- - - - - -2 (e))。模拟tac (¹¹C] PBB3(图2 (f))接近观察临床不具约束力的广告和低收入,中等和high-binding区域(10]。模拟tac (¹⁸F] flortaucipir(图2 (g))峰值稍微明显一些和更快的冲刷与临床观察tac HC和广告(36]。与THK化合物不同,临床观察tac的山峰的目标区域(¹⁸F] flortaucipir高于参考地区,也观察到在模拟tac (36]。预测的tac (¹⁸F] T808参考和HC的目标区域,MCI和广告条件完全相互重叠(图2 (h))。的临床观察tac¹⁸F] T808出现接近[¹⁸F) flortaucipir,但差异较小的主体条件。然而,模拟tac显示完整的HC和广告之间的重叠条件较慢的吸收和冲刷37]。两目标的预测tac和参考的区域(¹⁸F] MK6240显示类似的快速吸收慢但比临床观察冲刷tac (16]。

表2比较了预测和clinically-reported值K₁,k₂,英国石油公司_ND5临床应用τ放射性示踪剂与动力学参数。对于[¹⁸F] flortaucipir,预测K₁和k₂值分别为0.256和0.199,平均相对接近报道小脑K₁和k₂值分别为0.26和0.17 (36]。预测的k₂的价值(¹⁸F] THK5351为0.140,高于临床观测值为0.115,21.7%的差异(38]。但是,与(¹⁸F] flortaucipir两个地方K₁和k₂价值观决定使用two-tissue-compartment模型与变量分数(36),报告k₂的价值(¹⁸F] THK5351是一个明显的速率常数参考区域的等离子体,这是决定使用简化的参考组织模型(SRTM) [38]。

预测的k₂的价值(¹⁸F] THK5317 0.087的literature-reported值接近0.09,虽然K₁(¹⁸F] THK5317价值不同¹⁸从临床观测值F] THK5317−39%的差异(39]。预计英国石油公司_ND0.125和8.13的值非常不同于临床观测值的0.60和5.11在广告¹⁸F] THK5317 [39]和[¹⁸F] MK6240 [16]。预计英国石油公司_ND值相当接近[¹¹C] PBB3 [10]。预测的K₁(¹⁸F] MK6240接近临床观察K₁价值差异但预测为2.50%k₂约40%的价值产生了更大的差异(16]。

表3显示了预测SUVR获得使用默认值的时间窗口和literature-reported时间窗口90 - 110分钟,与临床观察SUVR 10, 10日和9临床应用τ放射性示踪剂。SUVRs预计使用时间窗口的区别是很小的HC和广告。HC的预测SUVR总是大于1.0,但临床上观察到一些放射性示踪剂SUVR值小于1.0。在一般情况下,HC和广告的临床观察SUVR大于预测SUVR决定使用literature-reported时间窗口,除了[¹¹C] PBB3和[¹⁸F] MK6240,预测SUVR HC和广告的大。

预测之间的相关性最高,临床观察SUVR广告相似系数的决心,R²分别为0.90和0.89,使用literature-reported时间窗口,默认窗口(图3)。然而,良好的相关性是由(¹⁸F] MK6240预测最高,临床观察SUVR。可怜的相关性观察后删除(¹⁸F] THK5351和[¹⁸F] MK6240。预测之间的细微差别SUVR使用默认和clinical-reported时间窗口,和的值R²显示,默认90 - 110分钟的时间窗口是适合预测的SUVRτ放射性示踪剂(图3)。

的模拟SUVR分布(¹⁸F] THK523在HC、MCI和大幅广告条件(图相互重叠4(一))。然而,临床观察SUVR分布(¹⁸F] THK523感兴趣的不同在不同的地区,与HC−(PIB-negative)拥有最小的传播和最小值,HC + (PIB-positive)拥有一个相对较大的传播和值介于HC−和广告,和广告主题有最大的价值和近类似传播HC + (30.]。对于[¹¹C] PBB3, [¹⁸F] THK5117,¹⁸F] flortaucipir,临床观察SUVR分布通常是更大的广告比HC对所有感兴趣的区域分析,传播和绝对值(14,34,40]。潮流模拟SUVR人口分布接近临床观察HC和广告条件(数据4 (b)- - - - - -4 (d))。这支持使用35%、35%和10%的变化B_效果人口模拟。

图5显示的崔分布22 tau-related放射性示踪剂。在临床上应用τ放射性示踪剂,¹⁸F] MK6240排名第一,紧随其后的是(¹⁸F] THK5351, [¹⁸F] THK5117, [¹¹C] PBB3, [¹⁸F] flortaucipir, [¹⁸F] THK5317, [¹⁸F] FDDNP, [¹⁸F] T808,¹⁸F] THK523,基于K_D值测量使用AD脑匀浆。候选人放射性示踪剂,¹⁸F] THK5287排名第一是基于K_D值测量使用AD脑匀浆,而[¹¹C]核磁测井基础上排名第一K_D肝素诱发值用τ聚合物(HITP)(表1)。崔值生成的使用K_D合成τ值高于脑匀浆的K_D使用合成τ值测量较小的(表1)。崔的排名值生成的使用K_D测量值与合成τ和脑匀浆不同(¹⁸F] THK523, [¹⁸F] THK5105,¹¹C] PBB3。10的16τ放射性示踪剂有崔崔值高于推荐值为3.0,结果模拟使用的地方K_D测量值与人类脑匀浆。除了[¹⁸F] THK523, [¹⁸F] THK5317, [¹⁸F] T808,¹⁸F] FDDNP,另6临床应用崔τ放射性示踪剂产生高值。崔值范围从0.0到16.2,这对淀粉样范围更广泛的比。

4所示。讨论

在本文中,我们评估的可行性之前开发的淀粉样biomathematical筛查方法扩展到支持候选人的筛选τ放射性示踪剂在复合发展。22临床应用和候选人tau-related放射性示踪剂崔因此被调查排名τ放射性示踪剂的临床应用和候选人。

4.1。比较模拟tac和SUVR分布

模拟tac非常不同于临床观察tac (¹⁸F] THK523和[¹⁸F] T808,但只是略有不同的¹⁸F] THK5117, [¹⁸F] THK5351, [¹⁸F] flortaucipir, [¹¹C] PBB3,¹⁸F] MK6240(图2)。模拟SUVR分布是不同的¹⁸F] THK523但类似于临床观察结果在HC和广告的条件下(¹⁸F] THK5117, [¹⁸F] flortaucipir,¹¹C] PBB3(图4)。预测和临床观察SUVR值小于1.0在HC对某些放射性配体,特别是那些为τ选择性较低(例如,(¹⁸F] THK523)。临床观察到SUVR HC的广告比这高得多。然而,在预测SUVR[没什么差别¹⁸F] THK523。这表明τ的预测不准确的目标化合物选择性较低。可怜的预测可能是因为绑定到其他β表结构的蛋白质或非目标网站的临床资料所示,而放射性示踪剂的预测值显示绑定到目标站点。非特异性结合在白质也可能导致溢出到周围皮层区域,导致更高的临床观察SUVRs。非特异性结合的问题更加明显,τtau-binding选择性较低的放射性示踪剂,如(¹⁸F] THK523和[¹⁸F] THK5117(表2)。

4.2。比较预测1中医和SUVR

的预测K₁和k₂值τ的放射性示踪剂似乎适用于外消旋化合物(例如,¹⁸F] flortaucipir),但还是等对映体化合物(¹⁸F] THK5351和[¹⁸F] THK5317, S-enantiomers [¹⁸F] THK5151和[¹⁸F]分别THK5117(表2)。英国石油公司的预测_ND通常是可怜的三个clinically-reportedτ放射性示踪剂(表吗2)。这可能是由于使用一个简化的1中医预测,尽管据报道2中医更适合许多临床应用τ放射性示踪剂。简化1中医被选中,尽管2中医为τ动力学建模为更准确的预测更多的microparameters可能很难可靠地估计。在预测,此外,1中医相当有效的动力学淀粉样放射性示踪剂,即使2据报道,中医是更合适的5]。其他可能的原因贫穷的英国石油公司_ND预测包括绑定到血浆蛋白的差异由于放射性示踪剂的对映体属性(42为[],代谢物穿越BBB¹¹C] PBB3 [10),结合其他类似的τ放射性示踪剂β表结构(β和α-synuclein)或非目标绑定在感兴趣的目标区域13- - - - - -15]。预计1中医参数和SUVR,以及模拟tac SUVR分布,比较临床观测数据适用的地方。然而,我们有限的少量报道动力学参数和SUVR值完全评估筛选τ放射性示踪剂的淀粉样biomathematical模型。

预测和最高clinicallyobserved SUVR广告相关数据使用固定90 - 110分钟时间窗和literature-reported时间窗口R²值分别为0.88和0.89,9临床应用τ放射性示踪剂(图3)。然而,结果大多是由(¹⁸F] MK6240。一些临床应用τ放射性示踪剂([¹⁸F] THK523, [¹⁸F] THK5351和[¹⁸F] flortaucipir)没有高选择性τ,这可能导致更小的值作为预测值预测是基于绑定到单个目标站点但不相干的绑定或特定的绑定β表结构(如淀粉)可能会高于临床SUVR值。预测的tac (¹⁸F] T808表现出慢得多间隙与临床观察动力学相比,导致大量预测和临床观察SUVR之间的区别。这可能是由于在硅参数预测能力差¹⁸F] T808,具有独特的化学结构。

4.3。比较与崔τ放射性示踪剂

崔的价值(¹⁸F] flortaucipir崔大而价值(¹⁸F] T808非常小,似乎没有一个有前途的临床τ放射性示踪剂。同样的,(¹⁸崔F] THK523也产生了一个小值,尽管研究表明,它可能是临床应用。(¹⁸F] THK523, [¹⁸用兰索拉唑F),¹¹使用C]阿司咪唑了崔小值K_D值测量使用人类大脑匀浆,这大大不同于测量使用合成τ。K_D或K_我值测量使用广告肝素诱发脑匀浆非常不同于那些用τ聚合物(HITP)(表1)。这是因为HITP由只有3 r和/或4 r,因此可能不会接受同样的磷酸化过程随着人类τ(19,43]。另一方面,K_D或K_我淀粉样蛋白值测量放射性示踪剂使用合成τ和脑匀浆没有广告有很大的不同5]。的巨大的差异K_D值用人类大脑匀浆和合成τ更大了(¹⁸比[F] THK523¹⁸F] THK5105(表1)。这也可能表明绑定的偏好¹⁸F] THK523某些tau-binding站点上可用合成τ,更少的数字在人类脑匀浆。因此,重要的是要确定τ放射性示踪剂的亲和力不同亚型的tau蛋白质和其他β表结构等β和α-核蛋白。

(¹⁸比[F] THK5351产生更高的临床观察SUVR¹⁸F] THK5117在同一广告患者,较低的白质绑定(15]。(¹⁸F] THK5351也报道有更高的信噪比(信噪比)和非特异性结合的白质低于¹⁸F] THK5105和[¹⁸F] THK5117 [8]。同样,崔的价值(¹⁸F] THK5351高于[¹⁸F] THK5105和[¹⁸F] THK5117。(¹¹C] PBB3, [¹⁸F] flortaucipir,¹⁸崔F] THK5105几乎相似的值(图5),但在临床上观察到的差异SUVR HC和广告之间的值是最大的在¹⁸F] flortaucipir,紧随其后的是(¹¹C] PBB3然后[¹⁸F] THK5105(表3)。这种差异可以归因于τ子类型,¹¹C] PBB3绑定。(¹⁸F] THK5351和[¹⁸F]报道flortaucipir绑定到相同的目标,但不同的亲和力,而[¹¹C] PBB3似乎绑定到一个不同的τ子类型(44]。如果τ子类型,¹¹C] PBB3较低浓度的主题,结合临床SUVR将变得更小。临床观察结果之间的差异和崔排名显示,τ放射性示踪剂的临床有效性的评估基于绑定到一个目标不能反映实际的体内绑定的对象。τ高选择性和非标靶体内绑定的绑定影响比较τ放射性示踪剂,在淀粉样放射性示踪剂不突出。尽管崔排名的差异,临床应用τ放射性示踪剂有崔值高于推荐价值尤其是对那些高信噪比。因此,筛选方法仍然可以提供决策的信心将候选人放射性示踪剂为临床研究。

4.4。筛选方法的局限性

τ的一些测量浓度后期人类大脑使用ELISA已报告,和这些价值观是非常不同的17,29日,45,46]。此外,这些报道τ浓度大多是衡量使用normal-aged控制大脑和广告,用很少的数据在MCIτ的浓度。因此,模拟SUVR分布可能不反映临床观察MCI的结果。此外,放射性示踪剂(淀粉样蛋白的输入函数¹¹C] BF227用于模拟。到目前为止,只有三个临床应用的输入函数τ的放射性示踪剂¹¹C] PBB3 [10]、[¹⁸F] flortaucipir [36),(¹⁸F] MK6240 [16已报告。这些放射性示踪剂的动脉输入功能相似的HC和广告,快速吸收和快速冲刷,曲线的形状是相似的¹¹C] BF227用于仿真。虽然这两个放射性示踪剂的输入函数的形状是相似¹¹C] BF227动脉输入函数的形状可能不同其他τ放射性示踪剂。因此,我们评估的输入函数的影响结果使用四个不同的输入函数与快速动力学HC和广告主题注入(¹¹C] BF227或[¹⁸F]事实上,在输入函数曲线与地区从0到120分钟536(默认),649年,434年和306年(kBq /毫升)分钟。% x和预测SUVR小于7.0的所有条件和放射性示踪剂,而% x和崔小于7.0除了穷人放射性示踪剂,即(¹⁸F] FDDNP, [¹⁸F] FPPDB,¹¹阿司咪唑。这表明,结果不会改变明显使用输入函数类似的动力学。然而,代谢物穿越BBB也有问题(例如,¹¹C] PBB3),但淀粉样biomathematical筛查方法不能用来预测代谢物跨越这一障碍的可能性。

观察非目标绑定在一些临床应用τ放射性示踪剂。(¹⁸F] flortaucipir据报道显示特定绑定在中脑,船只,iron-associated地区(如基底神经节)、黑质、钙化在脉络丛,leptomeningeal黑色素(13]。(¹¹据报道,C] PBB3积累在静脉窦,基底神经节,和丘脑,而它的含氟化合物显示非目标绑定在脉络丛14,44]。(¹⁸F] THK5351据报道,结合单胺氧化酶B(缺氧),这是高度表达了整个大脑,因此,它的τ绑定数据需要纠正缺氧绑定(47]。(¹⁸F] MK6240据报道,减少非目标绑定在整个但沉醉等地区视网膜显示脱靶,黑质,筛窦术、硬脑膜物质(16]。非目标绑定,根据地区的影响可能不会限制宠物量化由于很少或没有解剖感兴趣的目标区域的重叠与非目标区域(roi)。准确的宠物量化也影响较小,如果放射性示踪剂具有较高的目标选择性或者不相干的结合位点的浓度相比要低得多的目标(48]。非目标绑定可能是其中一个因素导致观察到的差异模拟和τ宠物放射性示踪剂的临床资料。绑定到非目标的可能性是很难预测的,和系统的检查需要确定候选化合物的绑定到一个广泛的蛋白质。这将增加复合筛选的时间和成本。淀粉样biomathematical筛查方法无法预测脱靶绑定,并包含多个结合位点似乎所需τ放射性示踪剂来纠正这个问题。

4.5。延长τ放射性示踪剂的筛选的可行性

迄今为止,多个τ放射性示踪剂的对比已经完成通过体外竞争绑定化验在人类大脑的部分中,使用人类广告脑匀浆(11,12)或通过临床前成像(38]。缺乏考虑可能的体内动力学的放射性示踪剂在开发期间,可能导致临床表现不佳(4- - - - - -6]。使用计算机数据可以支持预测临床示踪动力学和增加信心的翻译,除了促进放射性示踪剂的比较。弱者SUVR相关性得到预测和临床观察SUVR之间的结果,主要是由于小SUVR值τ与贫穷τ选择性放射性示踪剂。然而,很少有报道动力学参数来评估筛查方法的局限性。tac,崔SUVR分布和较低的排名主要是为不同τ放射性示踪剂选择性τ。这表明τ放射性示踪剂的临床有效性的评估基于绑定到单个目标体内不能完全反映实际的绑定对象,因为他们还表现出绑定偏好不属预定目标的网站。因此,这不是可行的直接应用淀粉样biomathematical筛查方法τ放射性示踪剂由于增加了复杂性评估τ放射性示踪剂的绑定,即目标绑定,绑定,日常和非特异性绑定。需要更多的工作来改善预测的准确性τ放射性示踪剂的临床有效性,包括可能绑定到其他β表结构或非目标网站。然而,为临床上应用生成的高崔值τ放射性示踪剂具有高信噪比表明,筛选方法可以用来增加信心决策选择候选人时放射性示踪剂进行进一步的评估。

5。结论

预测的tac、SUVR和崔排名对于一些临床应用不同τ放射性示踪剂,特别是那些为τ选择性较低。这表明,τ放射性示踪剂的临床有效性的评估基于绑定到一个目标不能反映实际的体内τ绑定对象由于更多的挑战在评估的体内绑定τ放射性示踪剂,如非目标绑定和τ选择性高,而淀粉样放射性示踪剂。包含可能的绑定到其他β表结构或非目标网站和绑定不同的目标网站的亲和力将提高预测的准确性。从我们的研究结果,临床应用τ放射性示踪剂与更高的信噪比,如(¹⁸F] MK6240和[¹⁸F] THK5351,崔有更高的排名。这支持使用放射性示踪剂筛选方法的发展通过允许候选人放射性示踪剂的比较临床应用基于SUVR放射性示踪剂,对绑定到一个单一的目标。我们的结果将有希望提供一些见解指导发展的计算机模型在支持τ放射性示踪剂的发展。

数据可用性

程序(RSwCUI)用于tac崔模拟和评估可以下载http://www.rim.cyric.tohoku.ac.jp/software/CUI-Software。预测的K1,k2,英国石油公司_ND值在HC和广告9临床应用tau-related放射性示踪剂提供了读者的兴趣,包括在文件的补充信息。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

本研究支持的科研补助金(B)(没有。17 h04118)从教育部,文化,体育,科学和技术(下边了),日本政府。

补充材料

补充1。表1:预测K1,k2,英国石油公司_ND值在HC和广告9临床应用tau-related放射性示踪剂。

补充2。图1:准稳态的tac HC(灰色),MCI(蓝色),和广告(橙色)条件9临床应用τ放射性示踪剂从0到120分钟。突出显示的盒子90到110分钟的时间窗口,这是应用作为模拟SUVRs默认的时间窗口。